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异噁唑衍生物的合成及其活性测试
作 者: 张存彦
导 师: 赵康
学 校: 天津大学
专 业: 应用化学
关键词: 噁唑烷酮 生物电子等排体 抗菌活性 异噁唑 拼合原理
分类号: TQ463.53
类 型: 博士论文
年 份: 2008年
下 载: 290次
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内容摘要
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当前,对抗耐药菌制剂的需求是一个全球性的问题。人们越来越关注具有多重耐药性的革兰氏阳性菌所导致的感染。具有多重耐药性的革兰氏阳性菌的菌种包括:耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)、耐甲氧苯青霉素表皮葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis , MRSE)、耐万古霉素粪肠球菌(Vancomycin-resistant Enterococcus faecalis and Enterococcus faecium, VREF)和耐青霉素与头孢菌素的肺炎链球菌。上述病原体直接影响医院和社区发病率和死亡率。噁唑烷酮类化合物是一类新型的具有良好发展前景的抗菌药,其代表药物是利奈唑酮(PNU-100766,商品名Zyvox)。近来,利奈唑酮在国外被用于治疗由革兰氏阳性菌所造成的感染。噁唑烷酮类化合物可以选择性的与50S核糖体亚基的23SRNA部分结合,阻止功能性的70S起始因子的形成,从而阻断蛋白质合成的初始阶段。鉴于其独特的作用机理,噁唑烷酮类抗菌剂很少与其它类抗菌剂产生交叉耐药性。有关噁唑烷酮类化合物构效关系研究的文献报道,异噁唑环是噁唑烷酮环的生物电子等排体之一。同时,含有异噁唑环的化合物中有些被用来开发作为除菌剂。根据拼合原理,本文合成了45个新化合物,并且对这些化合物药理活性进行了体外活性测试,其中有7个抑菌活性比较好的化合物。这几个化合物的体内抑菌活性还需要进行广泛测试,其药物代谢、药物毒理学方面的安全性问题还需要进一步的考察。
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全文目录
摘要 3-4
ABSTRACT 4-11
第一章 文献综述 11-24
1.1 不同种类的抗菌素及其作用机制 11-14
1.1.1 β-内酰胺类抗生素 12
1.1.2 四环素类抗生素(Tetracycline Antibiotics) 12-13
1.1.3 氨基糖苷类抗生素 13
1.1.4 大环内酯类抗生素 13
1.1.5 氯霉素和林可霉素 13
1.1.6 磷霉素 13
1.1.7 磺胺类药物 13-14
1.1.8 喹诺酮类抗菌药 14
1.1.9 噁唑烷酮类抗菌药物 14
1.2 细菌的耐药机制 14
1.3 选择噁唑烷酮进行研究的依据 14-17
1.3.1 噁唑烷酮研发简史 15
1.3.2 利奈唑酮的化学结构 15
1.3.3 利奈唑酮的作用机制 15-16
1.3.4 安全性以及耐药机制 16-17
1.4 噁唑烷酮类化合物构效关系的研究 17-20
1.4.1 环A 的改造 18-19
1.4.2 B部位的改造 19
1.4.3 C的改造 19-20
1.5 拼合原理 20-23
1.5.1 成酯拼合 20-22
1.5.2 成盐拼合 22-23
1.5.3 非酯非盐拼合(或药效基团的拼合) 23
1.6 目标化合物的设计思路 23-24
第二章 原料、试剂与仪器 24-29
2.1 实验试剂 24-27
2.2 实验仪器 27-29
第三章 (±)-N-[[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺的制备 29-33
3.1 文献报道的合成方法 29-30
3.2 新合成工艺条件及操作流程 30-31
3.2.1 3,4-二氟苯肟的合成 30
3.2.2 5-乙酰胺基甲基-3-(3,4-二氟苯基)异噁唑的合成 30-31
3.2.3 (±)-N-[[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺的合成 31
3.3 新合成工艺的优点 31-33
第四章 含有缩氨基硫脲的异噁唑衍生物 33-51
4.1 中间体化合物的合成 33-42
4.1.1 S-甲基异氨基硫脲的氢碘盐的合成 33-34
4.1.2 肼基二硫代甲酸甲酯的合成 34
4.1.3 缩氨基硫脲中间体的制备 34
4.1.4 化合物XLL1 的合成 34-35
4.1.5 XLL2 的合成 35
4.1.6 XLL3 的合成 35
4.1.7 XLL4 的合成 35-36
4.1.8 XLL5 的合成 36
4.1.9 XLL6 的合成 36
4.1.10 XLL7 的合成 36-37
4.1.11 XLL8 的合成 37
4.1.12 XLL9 的合成 37
4.1.13 XLL10 的合成 37-38
4.1.14 XLL11 的合成 38
4.1.15 XLL12 的合成 38
4.1.16 XLL13 的合成 38-39
4.1.17 XLL14 的合成 39
4.1.18 XLL15 的合成 39
4.1.19 XLL16 的合成 39-40
4.1.20 XLL17 的合成 40
4.1.21 XLL18 的合成 40
4.1.22 XLL19 的合成 40-41
4.1.23 XLL20 的合成 41
4.1.24 XLL21 的合成 41
4.1.25 XLL22 的合成 41-42
4.1.26 XLL23 的合成 42
4.2 含有缩氨基硫脲的异噁唑衍生物的合成 42-49
4.2.1 含有缩氨基硫脲的异噁唑衍生物的反应通式 42
4.2.2 化合物XLL 1XL4 的合成 42-43
4.2.3 化合物XLL18XL4 的合成 43
4.2.4 化合物XLL19XL4 的合成 43-44
4.2.5 化合物XLL20XL4 的合成 44
4.2.6 化合物XLL21XL4 的合成 44-45
4.2.7 化合物XLL22XL4 的合成 45
4.2.8 化合物XLL23XL4 的合成 45-46
4.2.9 化合物XLL13XL4 的合成 46
4.2.10 化合物XLL11XL4 的合成 46-47
4.2.11 化合物XLL15XL4 的合成 47-48
4.2.12 化合物XLL10XL4 的合成 48
4.2.13 化合物XLL9XL4 的合成 48-49
4.3 含有缩氨基硫脲异噁唑衍生物的抗菌活性测试 49-51
4.3.1 抗菌活性测试仪器及其试剂 49
4.3.2 最小抑菌浓度（MIC）的测定 49
4.3.3 抗菌实验药理结果 49-50
4.3.4 药理实验结果分析 50-51
第五章 含氮杂环的异噁唑衍生物的合成及其活性测试 51-70
5.1 N-(3-{4-[4-(2-氯-乙酰基)-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基)-乙酰胺的制备 51-52
5.1.1 N-(3-{4-[4-(2-氯-乙酰基)-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基)-乙酰胺的合成路线 51
5.1.2 N-(3-{4-[4-(2-氯-乙酰基)-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基)-乙酰胺的合成步骤 51-52
5.2 N-(3-{4-[4-(2-氯-乙酰基)-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基)-乙酰胺衍生物的制备 52-63
5.2.1 N-(3-{4-[4-(2-氯-乙酰基)-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基)-乙酰胺的衍生物的反应通式 52
5.2.2 N-(3-{4-[4-(2-氯-乙酰基)-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基)-乙酰胺的衍生物的合成 52
5.2.3 化合物XL5-1 的合成 52-53
5.2.4 化合物XL5-2 的合成 53
5.2.5 化合物XL5-3 的合成 53-54
5.2.6 化合物XL5-4 的合成 54-55
5.2.7 化合物XL5-5 的合成 55
5.2.8 化合物XL5-6 的合成 55-56
5.2.9 化合物XL5-7 的合成 56-57
5.2.10 化合物XL5-8 的合成 57
5.2.11 化合物XL5-9 的合成 57-58
5.2.12 化合物XL5-10 的合成 58-59
5.2.13 化合物XL5-11 的合成 59
5.2.14 化合物XL5-12 的合成 59-60
5.2.15 化合物XL5-13 的合成 60-61
5.2.16 化合物XL5-14 的合成 61
5.2.17 化合物XL5-15 的合成 61-62
5.2.18 化合物XL5-16 的合成 62-63
5.2.19 化合物XL5-17 的合成 63
5.3 N-(3-{4-[4-(2-溴-丁基)-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基)-乙酰胺的制备 63-64
5.3.1 N-(3-{4-[4-(2-溴-丁基)-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基)-乙酰胺的合成路线 63-64
5.3.2 N-(3-{4-[4-(2-溴-丁基)-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基)-乙酰胺的合成步骤 64
5.4 N-(3-{4-[4-(2-溴-丁基)-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基)-乙酰胺衍生物的制备 64-67
5.4.1 N-(3-{4-[4-(2-溴-丁基)-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基)-乙酰胺的衍生物的合成机理 65
5.4.2 N-(3-{4-[4-(2-溴-丁基)-哌嗪基]-3-氟苯基}-4,5-二氢-异噁唑-5-甲基)-乙酰胺的衍生物的合成 65
5.4.3 化合物XL6-1 的合成 65-66
5.4.4 化合物XL6-2 的合成 66
5.4.5 化合物XL6-3 的合成 66-67
5.4.6 化合物XL6-4 的合成 67
5.5 含氮杂环的异噁唑衍生物的抑菌活性测试 67-70
5.5.1 抑菌活性测试 67-69
5.5.2 药理实验结果分析 69-70
第六章 酰氯磺酰氯取代异噁唑衍生物的合成及其活性测试 70-78
6.1 酰氯磺酰氯取代异噁唑衍生物的制备 70-76
6.1.1 酰氯磺酰氯取代异噁唑衍生物的合成反应通式 70
6.1.2 酰氯磺酰氯取代异噁唑衍生物的合成 70-71
6.1.3 XL7-1 的合成 71
6.1.4 XL7-2 的合成 71
6.1.5 XL7-3 的合成 71-72
6.1.6 XL7-4 的合成 72
6.1.7 XL7-5 的合成 72-73
6.1.8 XL7-6 的合成 73
6.1.9 XL7-7 的合成 73-74
6.1.10 XL7-8 的合成 74
6.1.11 XL7-9 的合成 74-75
6.1.12 XL7-10 的合成 75
6.1.13 XL7-11 的合成 75-76
6.1.14 XL7-12 的合成 76
6.2 酰氯磺酰氯取代异噁唑衍生物的的抑菌活性测试 76-78
6.2.1 抑菌活性测试 76-77
6.2.2 结论 77-78
第七章 活性良好化合物的药理学筛选 78-82
7.1 实验目的 79
7.2 实验材料 79
7.3 实验步骤及方法 79-81
7.4 结果分析 81-82
第八章 利奈唑酮的合成 82-87
8.1 利奈唑酮的合成反应式 82
8.2 实验材料 82-87
8.3.1 3-氟-4-吗啉基硝基苯（Ⅰ）的合成 83-84
8.3.2 N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺（Ⅲ）的合成 84
8.3.3 （R）-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇（Ⅳ）的合成 84-85
8.3.4 (R)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲磺酸酯(Ⅴ)的合成 85
8.3.5 （R）-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基叠氮化物(Ⅵ)的成 85-86
8.3.6 (S)-N-[[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲胺(Ⅶ)的合成 86-87
总结 87-89
9.1 合成工艺总结 87-88
9.2 药理实验总结 88-89
参考文献 89-96
发表论文和参加科研情况说明 96-97
附录 97-124
致谢 124
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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 有机化合物药物的生产 > 杂环化合物药物 > 五节杂环
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