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Raf-1激酶对SAH后脑血管痉挛及早期脑损伤的作用及其机制的实验研究

作　者: 张健
导　师: 周岱
学　校: 苏州大学
专　业: 外科学
关键词: 蛛网膜下腔出血 脑血管痉挛 早期脑损伤 Raf-1激酶
分类号: R743.3
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


第一部分大鼠蛛网膜下腔出血后Raf-1激酶在基底动脉壁表达变化的实验研究目的研究蛛网膜下腔出血(SAH)后基底动脉壁磷酸化Raf-1表达变化规律,探讨其与脑血管痉挛的关系。方法72只SD大鼠被随机分为对照组、SAH 3d组、SAH 5d组和SAH 7d组,利用枕大池二次注血法建立大鼠SAH模型,应用光镜观察SAH后基底动脉管腔面积及管壁形态改变,并应用免疫组化法和蛋白质印迹法检测基底动脉壁磷酸化Raf-1的表达变化。结果本实验成功地制作了大鼠SAH模型,对照组、SAH 3d组、SAH 5d组和SAH 7d组的管腔面积分别为57,944±5,581μm2、26,100±2,639μm2、19,723±2,412μm2和28,800±2,980μm2;SAH后第3天基底动脉就已明显狭窄,管壁增厚、内皮细胞和平滑肌细胞变性,第5天达高峰,第7天有所减轻;基底动脉壁磷酸化Raf-1在SAH后第3天即呈阳性表达,第5天最为明显,第7天有所减弱。结论SAH后基底动脉壁磷酸化Raf-1表达上调,其活化水平在时相上的改变与基底动脉管腔狭窄及病理变化程度密切相关,提示Raf-1激酶在脑血管痉挛病理过程中可能起重要作用。第二部分Raf-1激酶对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的作用及其机制的实验研究目的通过观察Raf-1激酶抑制剂BAY 43-9006对SAH后脑血管痉挛的影响,进一步探讨Raf-1激酶在脑血管痉挛发生中的可能机制。方法144只SD大鼠被随机分为对照组、SAH组、SAH+ Vehicle组和SAH+BAY43-9006组,枕大池二次注血法建立大鼠SAH模型,应用光镜观察基底动脉管腔面积及管壁形态改变,并应用免疫组化法和蛋白质印迹法检测基底动脉磷酸化Raf-1的表达变化,并检测磷酸化ERK1/2和胞核NF-κB的表达变化,基底动脉IL-6和IL-1βmRNA的水平也同时检测。结果血管痉挛在SAH组和SAH+ Vehicle组最重,管腔面积分别为17,225±4,436μm2和19,780±7,870μm2,Raf-1、ERK1/2和NF-κB在SAH后明显激活,IL-6和IL-1βmRNA表达亦明显增强,应用BAY 43-9006干预能抑制Raf-1、ERK1/2和NF-κB的活化及减少IL-6和IL-1βmRNA的表达,同时减轻了血管痉挛的程度。结论Raf-1/ERK1/2和Raf-1/NF-κB信号通路在SAH后基底动脉呈现显著激活,Raf-1可能通过此二条通路参与脑血管痉挛的发生,应用Raf-1激酶抑制剂可以减轻血管痉挛。第三部分Raf-1激酶对蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的作用及其机制的实验研究目的研究Raf-1激酶对SAH后早期脑损伤的作用,探讨Raf-1激酶在早期脑损伤发生中的可能机制。方法96只SD大鼠被随机分为对照组、SAH组、SAH+ DMSO组和SAH+BAY 43-9006组,视交叉前池注血法建立大鼠SAH模型,通过检测SAH后24h血脑屏障通透性、脑含水量和脑皮层细胞凋亡比例评价脑损伤,并应用免疫组化法和蛋白质印迹法检测脑皮层磷酸化Raf-1的表达变化,并检测磷酸化ERK1/2和胞核NF-κB的表达变化,脑皮层MMP-9、VEGF、COX-2和IκB-α的水平也同时检测。结果视交叉前池注血大鼠SAH模型能增加血脑屏障的破坏、脑水肿和细胞凋亡,并能导致磷酸化Raf-1、磷酸化ERK1/2和胞核NF-κB的表达增加,同时伴有MMP-9、VEGF和COX-2的表达增加和IκB-α表达减少;应用BAY 43-9006能抑制Raf-1、ERK1/2和NF-κB的活化,减少MMP-9、VEGF和COX-2的表达,增加IκB-α的表达,同时减轻了早期脑损伤的程度。结论Raf-1/ERK1/2和Raf-1/NF-κB信号通路在SAH后脑组织中存在明显激活,Raf-1可能通过此二条通路参与SAH后早期脑损伤的发生,抑制Raf-1激酶的活性可以减轻早期脑损伤。

全文目录


摘要  4-7
Abstract  7-11
引言  11-15
  参考文献  12-15
第一部分 大鼠蛛网膜下腔出血后Raf-1 激酶在基底动脉壁表达变化的实验研究  15-33
  前言  15-16
  材料和方法  16-21
  结果  21-24
  讨论  24-27
  小结  27
  参考文献  27-33
第二部分 Raf-1 激酶对蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的作用及其机制的实验研究  33-56
  前言  33-34
  材料和方法  34-38
  结果  38-45
  讨论  45-48
  小结  48
  参考文献  48-56
第三部分 Raf-1 激酶对蛛网膜下腔出血后早期脑损伤的作用及其机制的实验研究  56-83
  前言  56-57
  材料和方法  57-60
  结果  60-69
  讨论  69-73
  小结  73-74
  参考文献  74-83
结论  83-84
综述  84-107
  参考文献  93-107
缩略词表  107-109
攻读学位期间公开发表的论文  109-110
致谢  110-111

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中图分类: > 医药、卫生 > 神经病学与精神病学 > 神经病学 > 脑血管疾病 > 急性脑血管疾病（中风）
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