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EV71 VP1抑制剂的设计、合成与活性评价

作　者: 王宏亮
导　师: 孙铁民；李松
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: EV71 衣壳蛋白VP1 抑制剂同源模建药效团
分类号: R914
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

肠道病毒EV71是引起手足口病的主要病原体,EV71病毒感染还可并发心肌炎、呼吸道感染肺水肿、无菌性脑膜炎、脑干脑炎和脊髓灰质炎样麻痹等相关疾病。到目前为止,尚未发现疫苗可以预防EV71病毒感染,因此,寻找高效、安全的抗EV71病毒药物是十分紧迫和必要的。EV71病毒属小RNA病毒科,随着对EV71病毒研究的深入,发现了一些可作为抗EV71病毒的靶标。其中位于病毒衣壳表面的蛋白VP1与病毒的吸附和脱壳有着密切的关系,已成为抗EV71病毒的重要靶标。该类抗EV71病毒药物的作用位点是EV71病毒表面VP1构成的峡谷底部的疏水口袋。抗EV71病毒药物与疏水口袋结合后使病毒粒子柔性降低,刚性增加,导致病毒难于吸附与脱壳。同属小RNA病毒的HRV(鼻病毒)的衣壳蛋白VP1与EV71衣壳蛋白VP1有着很高的同源性,且课题组前期工作已经合成一系列高活性HRV VP1抑制剂。因此,基于EV71 VP1活性位点和HRV VP1活性位点空间上的异同点分析,以及作用VP1蛋白的抗EV71病毒化合物药效团和作用VP1蛋白的抗HRV病毒化合物药效团比对的结果,对课题组已有的作用VP1蛋白的抗HRV病毒活性突出的化合物Mc1041116进行结构改造,设计了全新抗EV71病毒抑制剂。文献报道,吡啶咪唑啉酮类化合物作用在EV71病毒的VPl蛋白,且具有很好的抗EV71病毒活性,以其中1-[5-(4-溴苯氧基)戊基]-3-(4-吡啶基)-2-咪唑啉酮为先导化合物,运用生物电子等排等传统药物设计手段进行了EV71 VP1抑制剂的设计。一共合成了46个目标化合物,其中44个化合物未见文献报道,其结构经MS、1H-NMR等确证,培养了1个目标化合物单晶,通过X-ray衍射确定了其绝对构型。采用Reed- Muench法对目标化合物进行了细胞水平的体外药效学实验,评价了所合成的化合物的抗EV71、Cox A16和HRV-3活性,并对化合物进行了毒性评价。结果表明哒嗪和噻唑类化合物有不同程度的体外抗EV71、Cox A16和HRV-3活性。EV71活性结果表明,化合物D-17、D-18、SY-04、SY-05、SY-06的体外抗EV71活性突出,具有很大的开发潜力。EV71、CoxA16和HRV-3活性结果表明,化合物D-18对EV71、CoxA16和HRV-3均具有很好的体外抑制活性,SY-06分别对EV71和CoxA16具有很好的抑制活性,可以作为广谱抗小RNA病毒化合物进行深入的研究。根据化合物的生物活性评价结果,可得出化合物结构和生物活性之间的一些初步的构效关系。分别讨论了化合物中间片段脂肪链长度对活性的影响,疏水区域苯环上的取代基对活性的影响。

全文目录

摘要  9-11
Abstract  11-13
第一章前言  13-21
  1.1 手足口病的流行病学  13-14
  1.2 手足口病的发病机制  14
  1.3 肠道病毒EV71的结构特征  14-17
  1.4 抗EV71病毒的小分子抑制剂  17-21
第二章目标化合物的设计  21-36
  2.1 受体三维结构和药效团分析  22-35
  2.2 基于配体的Me-too类药物设计  35-36
第三章目标化合物的合成  36-65
  3.1 阳性化合物的合成  36-37
  3.2 目标化合物的合成  37-48
  3.3 目标化合物绝对构型的研究  48
  3.4 实验部分  48-65
第四章目标化合物的生物活性评价  65-78
  4.1 化合物的抗EV71和CoxA16活性评价  65-67
  4.2 化合物的抗HRV活性评价  67-72
  4.3 化合物的细胞毒性实验  72-74
  4.4 结果与讨论  74-77
  总结  77-78
第五章目标化合物的构效关系研究  78-82
  5.1 直接构效关系分析  78-80
  5.2 间接构效关系分析  80
  总结  80-82
结论  82-84
致谢  84-85
参考文献  85-88
附图  88-138
博士学位学习期间发表的文章和申请的专利  138-139
附录  139-165
学位论文自愿预先检测申请表  165

EV71 VP1抑制剂的设计、合成与活性评价

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