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β-乙酰氨基丙烯腈类化合物的不对称催化氢化

作　者: 麻妙锋
导　师: 王俊儒；张绪穆
学　校: 西北农林科技大学
专　业: 化学生物学
关键词: β-氨基腈对映选择性氢化配体
分类号: O621.34
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

手性β-氨基腈类化合物是非常重要的药物合成中间体,其喹啉类衍生物对由中枢神经紊乱引起的一些疾病具有很好的预防与治疗效果。在一定条件下,氰基非常容易转化成羰基、醛基、氨基以及羧基,因此β-氨基腈类化合物也是合成β-内酰胺、β-氨基酰胺、β-氨基醛、1,3-二胺及β-氨基酸的直接前体。因此,β-氨基腈的不对称合成是近年来化学工作者研究的热点问题之一。在本论文工作中,我们合成了17个潜手性底物β-乙酰氨基丙烯腈类化合物,并且首次对此类化合物进行了催化不对称氢化的探索与研究,取得了非常好的催化效率和对映选择性。主要结果如下:（1）在室温与超声条件下,利用苯甲腈及取代苯甲腈与乙腈的偶联反应4 h,制备了β-氨基丙烯腈类化合物1a-p, r,产率6-95%,除1g （E/Z=8.3:1）和1h （E/Z=9.6:1）生成E、Z混合物外,其余1a-f, i-p, r构型几乎为E-式。在非溶剂体系中,制备了β-氨基丁烯腈1q,β-氨基环戊烯基甲腈1t与β-氨基环己烯基甲腈1u,产率分别为42%、93%和80%。（2）在甲苯溶剂中,以Et3N为碱催化剂,利用β-氨基丙烯腈类化合物与（CH3CO）2O进行酰基化反应制备开链β-乙酰氨基丙烯腈类化合物2a-n, q,产率24-84%。以吡啶既为溶剂又为碱催化剂的体系中,制备得到β-乙酰氨基环戊烯基甲腈,产率52%、β-乙酰氨基环己烯基甲腈,产率78%。（3）以[Rh（COD）TangPhos]BF₄为催化剂,在优化条件下（S/C = 100,溶剂MeOH、压力10 atm、温度40 oC、时间24 h）,对2a-n, q进行了不对称催化氢化的研究,除2b、2g、2j、2l不能完全反应外,其它底物获得82-98% ee值。对2b、2g、2j、2l进一步的研究表明（S/C = 100）:当氢气压力为50 atm,反应时间72 h,底物2b、2g、2l的转化率为100%,ee值分别为20%、33%、20%。当压力为50 atm,反应时间48 h,2j的转化率为100%,ee值为92%。以铑配合物的手性膦配体[Rh（COD）TangPhos]BF₄为催化剂,MeOH为溶剂,温度40 oC,反应时间24 h,对5种底物2a、2i、2f、2k、2n的转化数的研究可知底物相对催化剂量最大为:S/C_2a = 1000 (P_H2 = 10 atm, 93 % ee)、S/C_2i = 500 (P_H2 = 50 atm, 89% ee)、S/C_2f = 500 (P_H2 = 50 atm, 93% ee)、S/C_2k = 500 (P_H2 = 50 atm, 97% ee)、S/C_2n = 500 (P_H2 = 10 atm, 97% ee)。（4）以[Rh（COD）QuinoxP*]BF₄为催化剂,在优化条件下（S/C = 100,溶剂MeOH、压力100 atm、温度40 oC、时间24 h）,我们对底物2b-n, q进行了不对称催化氢化的研究,除2b、2g、2j、2l不能完全反应以及2q的对映选择性差以外,其它底物获得77-92% ee值。（5）以[Rh（COD）DuanPhos]BF₄为催化剂,在氢气压力50 atm,温度40 oC,溶剂MeOH中反应24 h对β-乙酰氨基环戊烯基甲腈进行催化不对称氢化研究,转化率为61%,对映体的ee值为60%。（6）以[Rh（COD）Josiphos CyPF-t-Bu]BF₄为催化剂,在优化条件下（S/C = 100,氢气压力70 atm、温度25 oC、溶剂MeOH、反应时间24 h）,对β-乙酰氨基环烯基甲腈进行催化不对称氢化的结果表明,底物转化率都为100%,氢化产物cis-β-乙酰氨基环戊基甲腈的ee值为64%、cis-β-乙酰氨基环己基甲腈的ee值为83%。

全文目录

摘要  5-7
ABSTRACT  7-12
第一章绪论  12-26
  1.1 引言  12-15
  1.2 合成β-氨基腈类化合物的研究进展  15-20
    1.2.1 β-氨基酯或醇与氰化物合成β-氨基腈的反应  15
    1.2.2 亚胺与乙腈及取代乙腈合成β-氨基腈的反应  15-17
    1.2.3 胺与丙烯腈类化合物合成β-氨基腈的反应  17-18
    1.2.4 氮杂环丙烷类化合物的开环反应合成β-氨基腈  18-19
    1.2.5 利用其它方法合成β-氨基腈  19-20
  1.3 不对称催化氢化法合成β-氨基腈类化合物的研究设想  20-26
    1.3.1 不对称催化氢化的研究进展  20-24
    1.3.2 选题意义  24
    1.3.3 选题可行性分析  24-26
第二章 β-氨基丙烯腈类化合物的合成及其不对称催化氢化的研究  26-32
  2.1 引言  26
  2.2 实验部分  26-27
    2.2.1 主要试剂与仪器  26-27
    2.2.2 实验方法  27
  2.3 结果与分析  27-31
    2.3.1 溶剂对制备β-氨基苯丙烯腈的影响  27-28
    2.3.2 以甲苯为溶剂制备其它β-氨基丙烯腈类化合物  28-31
  2.4 本章小结  31-32
第三章 β-乙酰氨基丙烯腈类化合物的合成  32-42
  3.1 引言  32
  3.2 实验部分  32-33
    3.2.1 主要试剂与仪器  32
    3.2.2 实验方法  32-33
  3.3 结果与分析  33-41
    3.3.1 酰基化反应的条件筛选  33-34
    3.3.2 开链β-乙酰氨基丙烯腈类化合物的制备  34-35
    3.3.3 β-乙酰氨基环戊(己)烯腈类化合物的制备  35-36
    3.3.4 化合物2a-n, q, t, u 的NMR 和 HRMS 数据  36-41
  3.4 本章小结  41-42
第四章 [Rh(COD)TangPhos]BF_4 不对称催化氢化双键三取代β-乙酰氨基丙烯腈类化合物  42-62
  4.1 引言  42-44
  4.2 实验部分  44
    4.2.1 主要试剂与仪器  44
    4.2.2 实验方法  44
  4.3 结果与分析  44-61
    4.3.1 E-β-乙酰氨基苯丙烯腈的不对称催化氢化  44-49
    4.3.2 E、Z、E/Z-β-乙酰氨基苯丙烯腈与 E、Z、E/Z-β-乙酰氨基对氯苯丙烯腈的不对称催化氢化  49-50
    4.3.3 β-乙酰氨基丙烯腈类化合物的不对称催化氢化  50-52
    4.3.4 进一步探索26、29、2j、21 的不对称催化氢化反应条件  52-53
    4.3.5 底物与催化剂的相对值：转化数turnover (turnover = S/C)的研究  53-54
    4.3.6 化合物3a-n, q 的NMR、HRMS、旋光度、GC 以及HPLC 数据  54-61
  4.4 本章小结  61-62
第五章 [Rh(COD)QuinoxP*]BF_4 不对称催化氢化双键三取代β-乙酰氨基丙烯腈类化合物  62-70
  5.1 引言  62
  5.2 实验部分  62-63
    5.2.1 主要试剂与仪器  62
    5.2.2 实验方法  62-63
  5.3 结果与分析  63-69
    5.3.1 β-乙酰氨基苯丙烯腈的不对称催化氢化  63-65
    5.3.2 β-乙酰氨基苯丙烯腈氢化条件的筛选结果  65
    5.3.3 β-乙酰氨基丙烯腈类化合物的不对称催化氢化  65-67
    5.3.4 化合物3a, c-f, h, i, k, m, n 的旋光度、1H NMR、GC 以及HPLC 数据  67-69
  5.4 结论  69-70
第六章不对称催化氢化双键四取代环状β-乙酰氨基丙烯腈类化合物  70-81
  6.1 引言  70
  6.2 实验部分  70-71
    6.2.1 主要试剂与仪器  70-71
    6.2.2 实验方法  71
  6.3 结果与分析  71-79
    6.3.1 [Rh(COD)DuanPhos] BF_4 催化不对称氢化β-乙酰氨基环烯腈  71-74
    6.3.2 [Rh(COD)JosiPhos CyPF-t-Bu] BF_4 催化不对称氢化β-乙酰氨基环烯腈  74-79
  6.4 本章小结  79-81
第七章全文总结与展望  81-83
  7.1 全文总结  81-82
  7.2 论文的主要创新点  82
  7.3 展望  82-83
参考文献  83-91
附件  91-158
致谢  158-159
作者简介  159

β-乙酰氨基丙烯腈类化合物的不对称催化氢化

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