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背景和目的百草枯(Paraquat,PQ)是目前广泛使用的有机杂环类接触性脱叶剂及除草剂,因肺脏含氧丰富、肺泡细胞具有聚胺类物质转运系统(PQ结构与内源性聚胺类似),所以肺脏是主要受损靶器官,大量口服百草枯后会出现急性百草枯中毒(APP),常于24h内出现急性肺水肿、肺出血、各脏器功能衰竭等,早期死亡率极高。小量口服百草枯后,早期肺部症状不明显或较轻微,患者易忽视隐伏的危险性而耽误治疗时机。因PQ主要蓄积在肺和肌肉,排泄缓慢,毒性作用持续存在,肺部损伤可以逐渐形成不可逆的肺纤维化,出现进行性呼吸困难,1月后导致呼吸衰竭甚至死亡[1],这种慢性肺纤维化是临床百草枯中毒除急性期多脏衰、肺出血外另一个常见死亡原因。因此为改善生存状况、降低死亡率,就要积极预防急性期肺出血、肺水肿和晚期肺纤维化。目前没有特效解毒剂,通常的治疗手段就是抗氧化、抑制免疫反应等,即使在积极治疗情况下,死亡率仍达到50-70%。目前世界各地仍在积极探索其它有效的治疗方法。血必净注射液是含丹参、赤芍、川芎等组分的中成药制剂,具有化淤解毒作用,常用于治疗脓毒血症、全身炎症反应综合征等,效果极佳。近来有研究发现,它还具备清除氧自由基、调节免疫反应等作用,有关其治疗百草枯中毒的实验室及临床实验均显示出一定效果。本实验使用血必净注射液及其与激素配伍治疗百草枯急(ALI)、慢性肺损伤,从IL-6、TGF-β1、SOD、MDA和HYP等角度探讨其对大鼠百草枯中毒急、慢肺损伤的保护作用及可能机制,为临床实践提供理论依据。实验方法(1)实验一:将雄性Wistar大鼠75只(体重180-200g),平均随机分五组:正常组(A)、中毒组(B)、治疗组(C、D、E)。A组予等体积生理盐水为染毒对照,其余各组予20%百草枯(PQ)20mg/kg(ip)染毒,2h后,A、B组予等量生理盐水为治疗对照,C、D、E组分别予血必净(2.5g/Kg)、地塞米松(30mg/Kg)、血必净(2.5g/Kg)+地塞米松(30mg/Kg),腹腔注射,每天治疗一次至处死。观察各组大鼠反应,于染毒后d2、d3、d4每组各处死5只,检测血清超氧化物岐化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、白介素-6(IL-6),测定肺系数,行d3血气、肺病理检查。(2)实验二:雄性Wistar大鼠30只平均随机分六组:正常组(A)、中毒组(B)、治疗组(C、D、E、F)。A组予等体积生理盐水为染毒对照,其余各组予20%百草枯(16mg/kg.ip),染毒后2h,治疗组分别腹腔注射(C)小剂量血必净(1.25g/kg)、(D)大剂量血必净(2.5g/Kg)、(E)地塞米松(25mg/Kg)、(F)D+E,A、B组予等量生理盐水,每天一次,治疗4天。观察各组大鼠染毒后反应,所有组大鼠于28天处死,检测肺匀浆羟脯氨酸(HYP)、血清转化生长因子-β1(TGF-β1)、肺系数,同时行肺病理检查。实验结果(1)实验一: B组大鼠染毒后精神委靡、行动迟缓,d2、3出现口、鼻出血、血尿,治疗组中毒症状轻,E组最轻。治疗组的d3、d4 SOD活性较B组高,其中E组最高,且优于C、D组;各治疗组MDA水平在各个时间点均较B组低,其中E组在d4最低;各治疗组IL-6水平在各个时间点均较B组低,其中E组在d3、d4点较C、D组低;C、E组肺系数在各时间点均较B组低,其中E组在d2、3最低。各治疗组血气PO2于d3均较B组高、PCO2较B组低,其中E组最佳。以上差异均有统计学意义(p<0.05)。肺脏外观:A组大鼠肺脏淡粉色,有弹性;B组大鼠肿胀、暗红,表面可见大片出血斑;各治疗组颜色稍暗,出血斑较少,其中E组最轻。肺脏病理:A组大鼠肺泡结构完整,无间质渗出;B组大鼠肺泡腔内出血,炎细胞渗出;各治疗组出血、渗出较轻,其中E组最轻。(2)实验二:B组大鼠染毒后2-4天出现口、鼻出血,进食差,体重增长缓慢,1w后恢复慢。各治疗组口、鼻出血较轻,4天后即开始恢复,体重增长较快,其中F组恢复最好。各治疗组TGF-β1、HYP较B组佳,其中F组最佳,D、E其次(D、E间无明显差别),C组仅TGF-β1好于B组,以上差异有统计学意义(P<0.05)。比较各组肺系数,F组最佳,其他组间无差异。肺病理:治疗组肺纤维化及实变程度较中毒组轻,其中F组最轻。结论血必净和激素均能通过抑制IL-6、TGF-β1水平、抑制脂质过氧化反应、减少纤维母细胞迁移、活化等作用,保护SOD活性、抑制MDA和HYP生成。减轻早期肺出血、肺水肿和晚期肺纤维化等病变。二者治疗效果相近,联合使用后可以发挥多靶点、更强的保护作用。
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