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多烯紫杉醇的合成及其中试放大研究

作　者: 景临林
导　师: 孙晓莉；张生勇
学　校: 第四军医大学
专　业: 药物化学
关键词: 手性合成不对称双羟化可回收配体多烯紫杉醇C13侧链多烯紫杉醇放大试验
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

众所周知,紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxol,图1)是一种从红豆杉树皮中提取分离得到的,具有独特抗癌活性的药物,对多种癌症均有较好的疗效。多烯紫杉醇(docetaxel,图1)是对紫杉醇进行结构修饰与改造得到的迄今疗效最显著的抗癌药物之一,其抗癌活性是紫杉醇的5～12倍,具有广谱的抗白血病和抗实体肿瘤活性。1996年经美国FDA批准用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等的治疗。多烯紫杉醇是非天然产物,结构复杂,存在复杂的环状结构(和多个手性中心,全合成难度极大。从红豆杉树叶中提取的10-去乙酰巴卡亭-Ⅲ(10-DABⅢ,图1)与紫杉醇和多烯紫杉醇具有很相近的结构, 10-DABⅢ的活性却比紫杉醇低1000倍,但是只要在分子中引入N-叔丁氧羰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸侧链(多烯紫杉醇C13侧链,图1) ,就可半合成得到多烯紫杉醇。红豆杉树叶中富含10-DABⅢ且能够高效提取(1g/kg新鲜树叶),更重要的是只要合理采摘,树叶可以很快再生(一年可采摘四次),这样就可以既不破坏红豆杉资源又能大量获取10-DAB-Ⅲ。因此,大量合成多烯紫杉醇C13侧链就成为半合成多烯紫杉醇的关键。化学半合成成为生产多烯紫杉醇的最有效的手段。本文设计了一条以不对称二羟化反应(asymmetric dihydroxylation简称AD反应)为核心的合成了多烯紫杉醇C13侧链的方法,高产率的得到了多烯紫杉醇C13侧链,将其与10-去乙酰巴卡亭-Ⅲ对接,得到多烯紫杉醇。AD反应中所使用的催化剂是由四氧化锇与手性配体配位形成的。由于手性配体及锇化合物价格昂贵,使其工业应用受到限制。为了解决这一问题,本论文设计合成了一种价廉、简单、高效的可回收和重复使用的非支载型手性配体并将其用于多烯紫杉醇的合成。本文的研究工作主要分为以下三个部分:1.配体的设计、合成及评价(1)可回收和重复使用的非支载型手性配体的设计与合成以价廉易得的奎宁碱为原料,通过五步反应得到配体I(图1)。(2)可回收非支载型手性配体I的评价将配体I在tBuOH-H2O(1:1)/ K3[Fe(CN)6]和Me2CO-H2O(9:1) /NMO体系中分别催化6种烯烃的AD反应,并考察回收情况。并得出以下结论:a)配体I的活性评价配体I在tBuOH-H2O(1:1)/ K3[Fe(CN)6]体系中催化6种烯烃的AD反应,表现出良好的催化活性(产率85-94%)和立体选择性(89~99%ee);在Me2CO-H2O(9:1) /NMO体系中催化6种烯烃的AD反应,同样表现出很好的催化活性(85~96%)和立体选择性(87~99%ee)。b)配体I回收情况以反式-肉桂酸乙酯为AD反应底物,对配体I在tBuOH-H2O(1:1)/ K3[Fe(CN)6]体系中进行回收及重复使用实验,重复使用3次,催化活性和立体选择性基本不变,配体的回收率(90~93%);在Me2CO-H2O(9:1) /NMO体系中进行回收及重复使用实验,重复使用9次,其催化活性和立体选择性基本不变。结果表明:配体I在tBuOH-H2O(1:1)/ K3[Fe(CN)6]体系中的催化活性和立体选择性优于Me2CO-H2O(9:1) /NMO体系,但是配体的回收和重复使用情况正好相反。尤其是在Me2CO-H2O(9:1) /NMO体系中,配体I的回收更加简便,重复使用率更高。2.多烯紫杉醇的合成以反式-肉桂酸乙酯为原料经不对称双羟化(AD)、环氧化、重氮化及氢化4步反应得到多烯紫杉醇C13侧链。4步反应总收率为76%,光学产率为99%。然后以DCC为缩合剂,DMAP为催化剂,将已保护的多烯紫杉醇C13侧链和保护的10-DABⅢ发生酯化反应;再通过两步解保护得到目标化合物多烯紫杉醇,纯化后三步总收率为64%,经过高效液相色谱(HPLC)检测,产品纯度在99.5%以上。通过多烯紫杉醇半合成研究,我们有以下创新:(1)筛选出了4-MeO-PhCHO和2,2,2-三氯乙氧基碳酰氯是C13侧链和10-去乙酰巴卡亭III的最佳保护基,并对反应条件进行了优化,高产率的得到了目标产物。(2)对该路线的几步关键反应步骤分别建立了用HPLC监测反应进程和检测产品纯度的方法。通过HPLC的监控,不仅提高了反应产率,而且保证了产品纯度,为工业化生产提供监测手段。(3)摸索到了一种得到高纯度多烯紫杉醇的纯化方法。反复研究表明该合成路线具有以下优点:合成路线短,产率高,反应条件温和,操作简便,易与纯化,适应了工业化生产要求。并且采用自己设计合成的可回收非支载型手性配体I催化AD反应,降低了合成成本,适应了工业化生产要求。3.中试放大研究该合成路线小试实验成熟后,对其进行了中试放大研究,以检测该路线的可行性和重现性。通过对三批产品的质量检测表明:该路线在中试放大实验中,化学产率和光学产率及产品质量十分稳定,为实现工业化生产奠定了坚实基础。

全文目录

缩略语表  7-9
中文摘要  9-14
英文摘要  14-20
前言  20-22
文献回顾  22-40
正文  40-89
  第一部分配体的合成与评价  41-60
    1.1 引言  41
    1.2 实验设计  41-43
      1.2.1 配体I 的合成  42
      1.2.2 配体I 的评价  42-43
    1.3 结果与讨论  43-49
    1.4 结论  49-50
    1.5 实验部分  50-60
      1.5.1 配体I 的合成  50-53
      1.5.2 配体I在~tBuOH-H_2O(1:1)/ K_3[Fe(CN)_6]体系中催化烯烃的AD反应  53-56
      1.5.3 配体I在~tBuOH-H_2O(1:1)/ K_3[Fe(CN)_6]体系中的回收催化反式-肉桂酸乙酯的回收实验  56
      1.5.4 配体I在Me_2 CO: H_2O(9:1) /NMO体系中催化烯烃的AD反  56-59
      1.5.5 配体I在Me_2CO: H_2O(9:1) /NMO体系中催化反式-肉桂酸乙酯的回收实验  59-60
  第二部分多烯紫杉醇的合成  60-82
    2.1 引言  60
    2.2 实验设计  60-63
      2.2.1 多烯紫杉醇C_(13)侧链的合成  60-61
      2.2.2 多烯紫杉醇C_(13)侧链中活性基团的保护及酯基的水解  61
      2.2.3 10-去乙酰巴卡亭Ⅲ的选择性保护  61-62
      2.2.4 多烯紫杉醇的合成  62-63
    2.3 结果与讨论  63-75
    2.4 结论  75-76
    2.5 实验部分  76-82
      2.5.1 多烯紫杉醇C_(13)侧链的合成  76-78
      2.5.2 多烯紫杉醇C_(13)侧链中活性基团的保护及酯基的水解  78-79
      2.5.3 10-去乙酰巴卡亭Ⅲ的选择性保护  79-80
      2.5.4 多烯紫杉醇的合成  80-82
  第三部分中试放大研究  82-89
    3.1 实验设计  82-83
      3.1.1 合成多烯紫杉醇C_(13)侧链的中试放大研究  82
      3.1.2 多烯紫杉醇C_(13)侧链的保护及酯基水解的中试放大研究  82
      3.1.3 选择性保护10-去乙酰巴卡亭Ⅲ的中试放大研究  82
      3.1.4 合成多烯紫杉醇的中试放大研究  82-83
    3.2 结果与讨论  83-85
    3.3 结论  85
    3.4 实验部分  85-89
      3.4.1 合成多烯紫杉醇C_(13)侧链的中试放大研究  85-86
      3.4.2 多烯紫杉醇C_(13)侧链中活性基团的保护及酯基水解的中试放大研究  86-87
      3.4.3 选择性保护10-去乙酰巴卡亭Ⅲ的中试放大研究  87
      3.4.4 合成多烯紫杉醇的中试放大研究  87-89
论文总结  89-91
参考文献  91-99
附录  99-107
个人简历和研究成果  107-108
致谢  108

多烯紫杉醇的合成及其中试放大研究

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