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维生素E琥珀酸酯的合成及其自乳化制剂的研究

作　者: 李秋惠
导　师: 莫凤奎；王中彦
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: 维生素E琥珀酸酯 合成工艺 自乳化制剂 药物动力学
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2003年
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内容摘要


本工作研究了维生素E琥珀酸酯（Vitamin E Succinate, VES）的合成工艺，建立了VES的含量测定方法，对VES的理化性质及稳定性进行了考察。并将其制成自乳化释药系统（Self-emulsifyiing delivery drug system, SEDDS），对制剂进行了处方优化，并进行了体内药动学分析。 以α-生育酚为和丁二酸酐为原料，吡啶为溶媒，合成了VES。考察了原料配比、溶媒用量、反应温度和反应时间对VES产率的影响，用正交设计优化了合成工艺条件。最佳合成工艺为：丁二酸酐与α-生育酚的配比为5：1（mol／mol）；当反应原料总量为3g时，溶剂用量为10mL；反应温度为90℃；反应时间为5h。按优化的工艺条件进行重复性实验，VES的平均产率达96.17％。在VES粉末制备上，将VES油状物成盐生成维生素E琥珀酸钙，在酸性溶液中酸化，沉淀得VES粉末，总回收率为51.59％。通过光谱分析，证实本品与Sigma公司所购产品化学结构一致。 建立了紫外高效液相色谱法用于测定VES的含量、基本理化性质及体内血药浓度的分析，此法灵敏度高，专属性强，绝对回收率高，很好地满足了本研究中的各项分析要求。 在制剂处方研究前，对与制剂设计密切相关的原料药理化性质进行了考察。测定了37℃下，VES在水，0.1mol／1的盐酸，0.1mol／1的氢氧化钠中的饱和溶解度分别为0.081，0.047，0.313mg／ml；同时测定了VES在不同pH磷酸盐缓冲液中表观油／水分配系数Papp，结果表明VES在各种pH下Papp均较大；原料药的初步稳定性实验表明VES对光、热、水分、空气均不稳定。 建立并评价了VES的SEDDS，用不同的油相，表面活性剂，助表面活性剂制备了VES的SEDDS。制剂中VES含量固定为10％，利用假三角相图确沈阳药科大学硕士学位论文 摘要定了有效自乳化区。通过体外释放实验，以溶出度和粒径为评价指标，优化制剂处方。考察了最优SEDDS在不同溶出介质中的溶出度，与文献SEDDS和普通软胶囊进行了体外溶出比较，并与只含有植物油的VES制剂在家兔体内进行了药物动力学实验。结果表明最优化制剂配方为：40％吐温80，10％PEG400，40％油酸乙酯，10％VES；最优化制剂体外溶出比文献 SEDDS和普通软胶囊的溶出好；生物利用度较只含有植物油的VES制剂提高了1．54倍，说明SEDDS是一有效的提高脂溶性药物日服吸收的途径。

全文目录


摘要  9-11
ABSTRACT  11-13
前言  13-18
第一章 维生素E琥珀酸酯的合成  18-32
  实验仪器与试药  18
  1 合成路线  18-19
  2 实验部分  19-20
    2.1 维生素E琥珀酸酯的合成  19
    2.2 维生素E琥珀酸钙的合成  19-20
    2.3 维生素E琥珀酸酯粉末的制备  20
  3 影响因素考察  20-22
    3.1 反应溶媒的筛选  20
    3.2 反应时间对VES产率的影响  20-21
    3.3 反应温度对VES产率的影响  21
    3.4 溶媒用量对VES产率的影响  21-22
    3.5 原料配比对VES产率的影响  22
  4 合成工艺的优化  22-25
    4.1 采用正交设计优化合成工艺  22-24
    4.2 优化合成工艺的重复性实验  24-25
  5 VES的鉴别  25-26
    5.1 薄层色谱法  25-26
  6 维生素E琥珀酸钙和VES的结构确证  26-31
    6.1 熔点的测定  26
    6.2 红外吸收光谱(IR)  26-29
    6.3 核磁共振氢谱(~1H-NMR)  29-31
  讨论  31
  小结  31-32
第二章 VES含量的测定  32-37
  1 含量测定方法  32
  2 含量测定方法的论证  32-36
    2.1 色谱条件的选择  32-33
    2.2 系统适用性实验  33-34
    2.3 线性关系实验  34-35
    2.4 系统精密度实验  35
    2.5 方法精密度实验  35
    2.6 溶液中稳定性实验  35-36
    2.7 含量测定结果  36
  讨论  36
  小结  36-37
第三章 VES基本理化性质的考察  37-43
  1 药物溶解度的测定  37-38
    1.1 药物在水相中的溶解度  37
    1.2 药物在有机相中的溶解度  37-38
  2 初步稳定性实验  38-40
    2.1 露置空气实验  38
    2.2 光照实验  38-39
    2.3 高湿实验  39
    2.4 高温实验  39-40
  3 油／水分配系数的测定  40-41
  讨论  41-42
  小结  42-43
第四章 VES自乳化制剂的基础研究  43-58
  实验仪器与材料  43
  1 溶解度研究  43-44
  2 假三角相图确定有效自乳化区  44-47
    2.1 SEDDS的制备  44-45
    2.2 目测实验-假三角相图确定有效自乳化区  45-47
  3 VES溶出度测定方法的确定  47-48
    3.1 溶出度测定方法的确定  47-48
    3.2 溶出度测定方法  48
  4 粒径测定方法  48
  5 SEDDS的处方优化  48-54
    5.1 表面活性剂的选择  49-50
    5.2 表面活性剂浓度的选择  50-51
    5.3 油相的选择  51-52
    5.4 助表面活性剂的选择  52-53
    5.5 助表面活性剂浓度的选择  53-54
  6 优化SEDDS在不同溶出介质中的溶出情况  54-55
  7 优化SEDDS与文献SEDDS体外溶出比较  55
  8 优化SEDDS与普通软胶囊体外溶出比较  55-56
  讨论  56-57
  小结  57-58
第五章 家兔体内药物动力学的研究  58-68
  仪器与材料  58
  1 体内分析方法的确立  58-62
    1.1 HPLC检测条件  58-59
    1.2 血浆样品的处理与测定  59
    1.3 标准曲线的建立  59-60
    1.4 分析方法的确证  60-62
    1.5 检测限的测定  62
  2 家兔体内药动学研究  62-67
    2.1 血药浓度的测定  63-65
    2.2 药动学参数的计算  65-66
    2.3 VES在家兔体内的生物利用度  66-67
  讨论  67
  小结  67-68
全文结论  68-69
参考文献  69-72
致谢  72-73

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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