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新型ET_A受体拮抗剂抗肺动脉高压的构效关系研究及药效学评价

作　者: 潘雪峰
导　师: 宫泽辉
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药理学
关键词: ET-1 ET_A受体拮抗剂 肺动脉高压 构效关系
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


目的：对我所七室在前期工作基础上合成的新型ETA受体拮抗剂-GF系列化合物进行防治肺动脉高压的构效关系研究，为研发具有自主知识产权的新型抗肺动脉高压药物提供实验依据。方法：1．首先考察新型ETA受体拮抗剂的理化性质及其毒性和皮肤刺激性；2．通过放射性配体受体结合实验以及化合物在离体和整体水平上拮抗ET-1的缩血管效应对新型ETA受体拮抗剂的构效关系进行初步分析；3．慢性缺氧性肺动脉高压大鼠模型上的综合评价，Wistar大鼠置于低压氧舱内模拟海拔5000米高度缺氧环境，同时皮下注射或静脉缓释给予盐水或受试化合物，2周后行右心导管术检测各组大鼠平均肺动脉压，并考察化合物对缺氧大鼠右心室肥厚、血液指标、血浆和肺ET-1水平以及肺血管形态学的影响。结果：1．将2位的D-Trp替换为D-Pro后化合物的溶解度提高、毒性降低，其中GF004的LD50为1809mg／kg，比前期合成的ETP508低将近6倍；但化合物仍然存在较严重的皮肤刺激性；2．GF系列化合物与ETA受体的亲和力低于ETP508和阳性药BQ485之间；在离体和整体模型上有8个化合物的作用强度与ETP508和阳性对照药BQ485相当或稍强；3．ETP508预防给药（10、20、40mg／kg，皮下注射）能够剂量依赖性降低缺氧大鼠肺动脉压力，抑制百分率均超过30％，并能够部分预防右心室肥厚和肺血管壁增厚过程，部分缺氧大鼠血液指标得到改善，而GF004不能有效降低缺氧大鼠肺动脉压力、预防右心室肥厚和血管壁增厚；GF009及GF063能够预防缺氧大鼠肺动脉高压的发生和改善血液指标，但是对缺氧大鼠的右心室肥厚没有影响。结论：通过引入亲水性R基团或者改变2位或3位氨基酸后合成的新型ETA受体拮抗剂溶解度增加，毒性降低，但是在大鼠模型上化合物对缺氧性肺动脉高压的防治作用也降低，而化合物存在的皮肤刺激性可能与引入的非天然氨基酸和亲水性R基团有关。

全文目录


中文摘要  6-7
英文摘要  7-8
英文缩写  8-9
前言  9-13
实验材料  13-15
  一、药品与试剂  13
  二、动物  13
  三、仪器  13-15
实验方法  15-25
  一、新型ET_A受体拮抗剂水溶性的初步测定  15
  二、化合物急性毒性和皮肤刺激性实验  15-16
  三、化合物药理活性初筛实验  16-19
    1. 放射性配体受体结合实验  16-17
    2. 离体大鼠主动脉环筛选实验  17-18
    3. ET-1诱发大鼠体循环血压升高实验  18-19
  四、肺动脉高压疾病模型上药理活性评价  19-23
    1. 慢性缺氧诱发的大鼠肺动脉高压实验  19-21
    2. 血浆、肺组织ET-1和ATⅡ测定方法  21-22
    3. 血液指标测定  22-23
    4. 右心室肥大的鉴定  23
    5. 肺血管形态学分析  23
  五、统计学分析  23-25
实验结果  25-55
  一、新型ET_A受体拮抗剂溶解度的变化  25-27
  二、新型ET_A受体拮抗剂毒性和皮肤刺激性变化  27-33
  三、新型ET_A受体拮抗剂活性初步结果  33-41
    1. 化合物与ET_A受体的亲和力  33-34
    2. 化合物对ET-1缩血管效应的拮抗作用  34-35
    3. 化合物对ET-1诱导的血压升高的拮抗作用  35-41
  四、新型ET_A受体拮抗剂对肺动脉高压的预防作用  41-55
    1. 新型ET_A受体拮抗剂对缺氧大鼠肺动脉压力的影响  41-45
    2. 对缺氧大鼠心率的影响  45-47
    3. 对缺氧大鼠右心室肥厚的影响  47-50
    4. 对缺氧大鼠血浆和肺组织ET-1的影响  50-51
    5. 对缺氧大鼠血液指标的影响  51-53
    6. 对缺氧大鼠肺血管形态的影响  53-55
讨论  55-61
  一、新型ET_A受体拮抗剂结构与毒性的关系  55
  二、新型ET_A受体拮抗剂结构与活性的关系  55-57
  三、新型ET_A受体拮抗剂结构与抗PH的关系  57-59
  四、肺动脉高压与右心室肥厚的关系  59-61
结论  61-62
参考文献  62-68
综述  68-88
个人简历  88-89
致谢  89

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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