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依泽替麦的合成研究

作　者: 柴利峰
导　师: 张萍
学　校: 河北师范大学
专　业: 有机化学
关键词: 胆固醇依泽替麦不对称还原羟基保护亲核加成
分类号: TQ463.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

心脑血管类疾病是一类当今世界上严重危害人类生命健康的疾病,血浆中胆固醇浓度过高是心脑血管疾病发生及死亡的主要原因。因此降低血浆中胆固醇浓度,不仅可降低冠心病的死亡率,而且可能使动脉粥样硬化的病变消退。Ezetimibe(依泽替麦)是目前第一个上市的抑制胆固醇在肠道中吸收的药物,它可以单独使用,也可以与他汀类药物联用,取得很好的疗效。依泽替麦的发现是降血脂药物研究中一个突破性进展,受到国内外制药业的高度重视。该产品有3个手性中心,制备技术高,合成工艺复杂,其中还涉及到难度较大的不对称合成。本论文主要对该工艺的前四步进行了合成研究,主要内容是:(1)以氟苯和戊二酸酐为原料经两步反应合成了(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮,确定了产物结构,并优化了反应条件;在实验室条件下,进行了小试稳定性实验,为工业化生产奠定了基础。(2)使用手性还原剂将(4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮中的酮羰基进行了不对称还原,得到(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮,确定了产物的结构;通过Mosher,s method和1H NMR确定了产物的绝对构型和d.e.值;简化了提纯方法,摸索出了该反应的最佳反应条件;并在实验室进行了扩大量实验,为该步反应的工业化打下了基础。(3)分别以LDA和TiCl4为酰胺活化试剂,研究了酰胺(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮和亚胺4-叔丁基二甲基硅氧基苯基亚甲基-4-氟苯胺的亲核加成反应。酰胺的α-碳原子和亚胺加成,由于两个反应物的活性都比较低而难于反应,本文做了大量有价值的条件实验,为该类反应的理论研究提供了有价值的信息。

全文目录

摘要  3-4
ABSTRACT  4-10
第一章前言  10-25
  1.1 降胆固醇药物简介  10-16
    1.1.1 阻止胆固醇吸收的药物  10-11
    1.1.2 抑制胆固醇合成或促进胆固醇代谢的药物  11-14
    1.1.3 升HDL 类药物  14
    1.1.4 降TG 类药物  14-15
    1.1.5 降血脂药物的联合使用  15-16
  1.2 胆固醇吸收抑制剂Ezetimibe  16-19
    1.2.1 Ezetimibe 的简介  16
    1.2.2 Ezetimibe 的作用机制  16
    1.2.3 Ezetimibe 的发现  16-19
  1.3 Ezetimibe 合成路线的确定  19-24
  1.4 本论文的主要工作  24-25
第二章 5-(4-氟苯基) -5-氧代戊酸的合成研究  25-29
  2.1 引言  25
  2.2 实验仪器与试剂  25-26
    2.2.1 主要仪器  25
    2.2.2 主要试剂  25-26
  2.3 5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸的合成  26
  2.4 结果与讨论  26-29
    2.4.1 反应温度对反应收率的影响  26-27
    2.4.2 反应时间对反应收率的影响  27
    2.4.3 重结晶溶剂的选择  27
    2.4.4 小试稳定性实验  27-28
    2.4.5 小结  28-29
第三章 (4S)-3-[5-(4- 氟苯基)-1,5- 二氧代戊基]-4- 苯基-2- 噁唑烷酮的合成研究  29-33
  3.1 引言  29
  3.2 主要试剂  29-30
  3.3 (4S)-3-[5-(4- 氟苯基)-1,5- 二氧代戊基]-4- 苯基-2- 噁唑烷酮的成  30
  3.4 结果与讨论  30-33
    3.4.1 反应溶剂的选择  30
    3.4.2 反应温度和时间对反应收率的影响  30-31
    3.4.3 重结晶溶剂的选择  31
    3.4.4 小试稳定性实验  31-32
    3.4.5 小结  32-33
第四章 (4S)-3-[(55)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的成  33-40
  4.1 引言  33-35
  4.2 主要试剂  35
  4.3 (4S)-3-[(55)-5-(4- 氟苯基)-5- 羟基-1- 氧代戊基]-4- 苯基-2- 噁唑烷酮的成  35
  4.4 (4S)-3-[(55)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮绝对构型的确定及d.e.值的测定  35-37
  4.5 结果与讨论  37-40
    4.5.1 反应溶剂的选择  37
    4.5.2 反应温度对该反应的影响  37-38
    4.5.3 还原剂用量对该反应的影响  38
    4.5.4 反应时间对反应收率的影响  38
    4.5.5 提纯方法的选择  38
    4.5.6 小试稳定性实验  38-39
    4.5.7 小结  39-40
第五章 (4S)-3-[(2R,55)-5-(4-氟苯基)-2[(S)-[(4-氟苯基)氨基][4-(三甲硅氧基)苯基]甲基]-1-氧代-(5-三甲基硅氧基)戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成研究  40-57
  5.1 引言  40-41
  5.2 4-叔丁基二甲基硅氧基苯基亚甲基-4-氟苯胺的合成研究  41-43
    5.2.1 三甲基氯硅烷作为保护试剂的研究  42
    5.2.2 叔丁基二甲基氯硅烷作为保护试剂的研究  42-43
  5.3 （4S）-3-[（55）-5-（4-氟苯基）-5-（叔丁基二甲基硅氧基）-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成研究  43-44
  5.4 (4S)-3-[(2R,55)-5-(4-氟苯基)-2[(S)-[(4-氟苯基)氨基][4-(叔丁基二甲基硅氧基)苯基]甲基]-1-氧代-(5-叔丁基二甲基硅氧基)戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成研究  44-49
    5.4.1 亚胺活化的方法  44-45
    5.4.2 LDA 条件下的反应  45-47
    5.4.3 TiC14 条件下的反应  47-49
  5.5 实验设计  49-52
    5.5.1 (4S)-3-[5-苯基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成研究  49-50
    5.5.2 (4S)-3-[(2R,55)-5-苯基-2-[(S)-[(4-氟苯基)氨基][4-(叔丁基二甲基硅氧基)苯基甲基]-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成研究  50-51
    5.5.3 (4S)-3-[(2R)-5-苯基-2-[(S)-(苯胺基)(苯基)甲基]-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成研究  51
    5.5.4 化合物(4S)-3-[(2R)-5-苯基-2-[(S)-(羟基)(苯基)甲基]-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成研究  51-52
  5.6 结论  52
  5.7 实验部分  52-57
    5.7.1 实验仪器  52
    5.7.2 实验药品  52-54
    5.7.3 化合物4-（4-氟苯基亚胺基）甲酚的合成  54
    5.7.4 化合物（4-叔丁基二甲基硅氧基苯基）亚甲基-4-氟苯胺的合成  54
    5.7.5 化合物（4S）-3-[（55）-5-（4-氟苯基）-5-（叔丁基二甲基硅氧基）-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成  54-55
    5.7.6 化合物5- 苯基-5-氧代戊酸的合成  55
    5.7.7 化合物5-苯基戊酸的合成  55
    5.7.8 化合物(4S)-3-[5-苯基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成  55-56
    5.7.9 化合物苯基亚甲基苯胺的合成  56
    5.7.10 化合物(4S)-3-[(2R)-5-苯基-2-[(S)-(羟基)(苯基)甲基]-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的合成  56-57
结论  57-58
参考文献  58-62
附图  62-70
致谢  70

依泽替麦的合成研究

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