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利用连锁不平衡信息对推断单倍型算法效能的研究
作 者: 鲁非
导 师: 陶士珩
学 校: 西北农林科技大学
专 业: 生物化学与分子生物学
关键词: 连锁不平衡 单倍型 Clark算法 EM算法 phase算法
分类号: Q3-3
类 型: 硕士论文
年 份: 2005年
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内容摘要
单倍型分析在绘制遗传图谱和物理图谱的工作中日益引起人们的重视,尤其对于复杂性状的基因定位更是起到了越来越重要的作用,因为它不仅能够提供比SNP更丰富的信息,而且同样具有和SNP一样作为遗传标记密集的优点。对于单基因控制的疾病,如果得到了单倍型信息,目标基因就可以被精细的定位在目标染色体区域,这种方法已经被成功的应用在Cystic fibrosis和Huntington disease的定位克隆工作中。对于复杂疾病,如Hirschsprung disease和Crohn disease易感性基因,单倍型分析也被证明具有非常重要的价值。通常基因测序只能获得个体的基因型,而单倍型信息是不能获得的。通过一些实验方法,如非对称PCR,单链隔离稀释PCR也可以测定单倍型,但是这些实验方法往往被昂贵的实验成本及复杂的实验技术所限制,这些缺陷使得实验方法应用在大规模的定位克隆工作中显得很不实际。因此,在获得个体基因型之后,研究人员往往使用统计学方法推断单倍型。 三种统计学方法,Clark,EM和phase算法目前被广泛的应用于单倍型推断的过程中。许多研究者认为群体中连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD)值高的情况下,推断单倍型算法准确性比较高但是,一直没有研究人员对连锁不平衡和单倍型推断算法准确性之间的关系进行量化,也没有对各种算法在各种连锁不平衡值下的效能高低进行比较。在本文中,通过计算机模拟建立的了一个Hardy-Weinberg平衡群体,令其在随机婚配的基础上产生世代交替。在结合LD的基础上,分析三种推断单倍型算法的准确性。结果显示EM和phase算法无论是在估计单倍型群体频率还是在推断多位点杂合个体单倍型上都比Clark算法好的多。同时,本文提出了一个在Hardy-Weinberg平衡群体中,利用连锁不平衡估计EM和phase算法推断多位点杂合个体单倍型准确性的方法。该方法被证明在不同的LD水平下,都能与EM和phase方法的准确性很好的符合。
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全文目录
中文摘要 4-5 英文摘要 5-8 第1章 文献综述 8-23 1.1 分子标记及连锁分析在基因克隆中的应用 8-11 1.1.1 定位克隆 8-9 1.1.2 候选定位克隆 9-11 1.1.3 表型克隆 11 1.2 遗传标记简介 11-18 1.2.1 RFLP 12-13 1.2.2 RAPD 13 1.2.3 AFLP 13-14 1.2.4 SSR 14 1.2.5 STS 14 1.2.6 染色体原位杂交 14-15 1.2.7 单核苷酸多态(SNP) 15-18 1.2.7.1 SNP作为遗传标记的优势 15-16 1.2.7.2 基于SNP的关联研究 16-18 1.2.8 单倍型 18 1.3 连锁不平衡简介 18-20 1.4 推断单倍型算法介绍 20-23 1.4.1 Clark算法 20-21 1.4.2 EM算法 21 1.4.3 phase算法 21-23 第2章 实验及结果分析 23-30 2.1 前言 23 2.2 方法 23-26 2.2.1 算法准确性评价指标 23-24 2.2.2 计算机模拟方法 24-25 2.2.3 在连锁不平衡基础上EM及phase方法推断个体单倍型准确性的估计 25-26 2.2.3.1 利用LD对两个位点杂合个体推断准确性的估计 25-26 2.2.3.2 利用LD对多个位点杂合个体推断准确性的估计 26 2.3 结果分析 26-30 2.3.1 LD对三种算法准确性的影响 26-28 2.3.2 公式(7)与EM及phase方法推断单倍型准确性的符合度 28-30 第3章 结论与讨论 30-32 参考文献 32-38 附件1 38-39 附件2 39-40 附件3 40-44 致谢 44
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中图分类: > 生物科学 > 遗传学 > 研究方法与实验遗传学
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