学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

用分子模拟方法研究HIV-1整合酶与抑制剂及病毒DNA的相互作用

作　者: 刘春莉
导　师: 王存新
学　校: 北京工业大学
专　业: 流体力学
关键词: 分子动力学模拟 分子对接 结合自由能计算 HIV-1 整合酶 病毒DNA S-1360
分类号: R91
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
下　载: 280次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载
 

内容摘要


从20 世纪90 年代开始,随着各种理论计算方法和分子模拟技术的发展,药物设计进入了一个崭新的阶段,即合理药物设计的阶段。其内容的核心是,针对酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的药物设计靶点,并参考其它内源性配体或天然产物底物的化学结构特征设计出合理的药物分子,以发现选择性作用于某种靶点的新药;其方法的核心是对受体-配体相互作用的研究。合理药物设计已成为国际上十分活跃的科学研究领域。本论文以人体免疫缺陷病毒(HIV-1)整合酶为研究对象,用分子对接方法、分子动力学(MD)模拟方法和结合自由能计算方法研究其与已知抑制剂的结合模式、结合强度、耐药性质,以及与病毒DNA 可能的结合位点,为寻找具有更好活性的抗HIV 药物提供帮助。论文主要包括以下三个方面的工作:用分子模拟方法研究HIV-1 整合酶与咖啡酰基类抑制剂的相互作用;用分子对接方法研究HIV-1 整合酶与病毒DNA的相互作用;HIV-1 整合酶对其抑制剂S-1360 的耐药性研究。X-ray 和NMR 实验已经给出了HIV-1 整合酶三个结构域的结构,这为基于受体结构的药物设计提供了条件。用分子对接和分子动力学(MD)模拟方法研究了一类咖啡酰基和没食子酰基类HIV-1 整合酶抑制剂与整合酶之间的相互作用模式,结果表明该类抑制剂分子上的两个侧链基团(咖啡酰基或没食子酰基)与整合酶的DDE 基序之间的相互作用对抑制整合酶活性起到关键作用。当侧链基团为没食子酰基时,可以提高该类抑制剂与整合酶的结合能力。采用线性相互作用能方法(LIE)计算了该类抑制剂与整合酶之间的结合自由能,预测值与实验值相吻合,均方根偏差(RMSD)为1.39 kJ/mol,以上结果可为基于结构

全文目录


摘要  4-6
Abstract  6-12
第1章 绪论  12-24
  1.1 新药研究与开发  12-14
  1.2 计算机辅助药物设计方法  14-17
    1.2.1 基于配体的药物设计方法  15-16
    1.2.2 基于受体的药物设计方法  16-17
  1.3 研究受体与配体相互作用的主要方法  17-19
    1.3.1 分子对接  18
    1.3.2 分子动力学  18-19
    1.3.3 结合自由能计算  19
  1.4 HIV-1 整合酶药物设计的意义  19-21
  1.5 论文主要研究内容  21-24
第2章 理论与计算方法  24-46
  2.1 分子力场  24-29
  2.2 分子对接方法  29-36
    2.2.1 互补匹配原则  29-30
    2.2.2 构象搜索算法  30-33
    2.2.3 构象打分函数  33-35
    2.2.4 典型的分子对接软件  35-36
  2.3 分子动力学模拟方法  36-40
    2.3.1 基本原理  36-38
    2.3.2 主要算法  38-40
  2.4 结合自由能计算方法  40-44
    2.4.1 受体-配体结合的亲和力  40-41
    2.4.2 线性相互作用能的结合自由能计算方法  41-44
  2.5 本章小结  44-46
第3章 HIV-1 整合酶及其抑制剂的研究进展  46-60
  3.1 HIV-1 整合酶结构与功能  46-50
  3.2 HIV-1 整合酶抑制剂研究进展  50-57
    3.2.1 HIV-1 整合酶的作用靶点  50-51
    3.2.2 HIV-1 整合酶抑制剂的分类  51-57
  3.3 HIV-1 整合酶与DNA 相互作用研究进展  57-58
  3.4 本章小结  58-60
第4章 蛋白质-DNA 相互作用研究进展  60-68
  4.1 蛋白质-DNA 相互作用模式  60-64
    4.1.1 蛋白质-DNA 相互作用的分子基础  60-62
    4.1.2 蛋白质中的 DNA 结合基序  62-64
  4.2 研究蛋白质-DNA 相互作用的实验方法  64-66
  4.3 研究蛋白质-DNA 相互作用的计算模拟方法  66-67
  4.4 本章小结  67-68
第5章 用分子模拟方法研究HIV-1整合酶与咖啡酰基类抑制剂的相互作用  68-82
  5.1 概述  68-70
  5.2 模型与计算方法  70-73
  5.3 结果与讨论  73-79
  5.4 本章小结  79-82
第6章 用分子对接方法研究HIV-1 整合酶与病毒DNA 的相互作用  82-96
  6.1 概述  82-83
  6.2 模型与计算方法  83-87
  6.3 结果与讨论  87-93
  6.4 本章小结  93-96
第7章 HIV-1 整合酶对其抑制剂S-1360 的耐药性研究  96-106
  7.1 概述  96-98
  7.2 模型与计算方法  98-99
  7.3 结果与讨论  99-104
  7.4 本章小结  104-106
结论  106-108
参考文献  108-120
攻读硕士学位期间所发表的学术论文  120-122
致谢  122

相似论文

  1. 基于粒子群的分子对接算法,R91
  2. 药物小分子与蛋白质相互作用的光谱及分子对接研究,R96
  3. 细胞色素P450中配体进出通道和协同效应的研究,Q559.9
  4. HDAC抑制剂：LBH589类似物的设计、合成及生物活性研究,R914
  5. 药物小分子与血清白蛋白相互作用的光谱性质和分子模拟计算,R96
  6. 定量构效关系和分子对接在药物分析化学中的应用,R917
  7. HIV-1逆转录酶抑制剂的定量构效关系及分子设计研究,R512.91
  8. 以碱性聚合酶2(PB2)为靶点的抗流感病毒候选药物结合自由能计算及结合分析,R511.7
  9. 包皮组织中人乳头瘤病毒DNA的检测和TK1、ARPCⅡ表达及其意义,R362
  10. 基于时间序列理论方法的流感病毒DNA序列特征分析,R346
  11. 人蛋白激酶组—小分子相互作用预测,Q55
  12. 氧化葡萄糖酸杆菌甘油脱氢酶的分子模拟,TQ920.1
  13. 二甲基精氨酸二甲胺水解酶-1的理论研究,TQ226.31
  14. 重组柑桔绿霉菌CYP51及其突变体与杀真菌剂结合光谱测定分析,S436.66
  15. 核苷类药物与人血清白蛋白的相互作用表征及应用研究,R96
  16. 咪唑烷二酮PTP1B抑制剂研究,R914
  17. 新型拓扑异构酶I抑制剂的计算机设计、合成与抗肿瘤活性研究,R730.5
  18. 表皮生长因子受体EGFR与ErbB2的分子模拟,R917
  19. 烟碱乙酰胆碱受体的分子模拟,R741
  20. 计算机辅助流感病毒药物神经氨酸酶抑制剂的筛选与设计,R91
  21. 新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂（ZHT系列化合物）的研究,R96

中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学
© 2012 www.xueweilunwen.com