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肠溶包衣材料羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的研究

作　者: 祁荣
导　师: 何仲贵；张汝华
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物制剂
关键词: HPMCP 定量分析 游离膜 吲哚美辛 潘托拉哩钠
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2001年
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内容摘要


本文研制了肠溶包衣材料羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯（HydroxypropylMethylcellulose phthalate，HPMCP），建立了HPMCP粘度及基团定量方法，对HPMCP的理化性质及稳定性作了初步考察，研究了HPMCP游离膜的性质，并以吲哚美辛和潘托拉唑钠为模型药物，进行了包衣研究。 以羟丙甲纤维素（HPMC）为主要原料合成了HPMCP。考察了HPMCP的合成工艺条件、酯化剂、催化剂用量、反应温度及反应时间等影响酯化率的因素，用均匀设计法优化了合成工艺条件，优化配比为羟丙甲纤维素100份，邻苯二甲酸酐130份，无水醋酸钠100份，醋酸350份，氯酸钾4.5份，反应温度85℃，反应时间3小时。按优化工艺所得产物平均酯化率为29.5％。四种光谱分析结果表明，本品与日本信越公司HP-55化学结构一致。 粘度和取代基含量是控制聚合物质量的重要指标。参照中国药典测定甲氧基及羟丙氧基含量的方法，根据实验具体情况，对其装置进行改进，用自制仪器装置测定甲氧基及羟丙氧基的含量，结果证明该法的准确度与精密度高于中国药典法。依据美国药典相应项下方法测定HPMCP的粘度和酯化率。对三批HPMCP粘度、甲氧基、羟丙氧基及酯化率测定结果表明，所合成的HPMCP符合美国药典HPMCP 200731基团含量要求，与信越公司HP-55为同一规格。 采用电镜扫描法研究粒子形态，HPMCP为多孔实心不规则颗粒，HP-55为外表完整、内部空虚的团状物，粒径较大。粒子形态的不同使两者的堆密 沈阳药科大学硕士学位论文 摘 要 度及溶解速度存在差异。HPMCP的堆密度为 0．453g／ffil，HP55为 0．265g／inl。 溶解度实验表明HPMCP可溶于丙酮、乙醇等有机混合溶剂，不溶于水及酸 性水溶液，在各种溶剂中的溶解行为与HP－55一致，但溶解速度比HP－55略 慢。差示扫描热分析（DSC）图谱显示HPMCP的玻璃化温度qg）为76oC，与信 越HP65相近。稳定性影响因素实验（光照4500Lx，温度60℃，湿度RH92．5％） 结果表明HPMCP在高湿条件下放置可明显吸潮O天吸湿增重6．56％，10天 为7．37％），吸潮后游离酸含量略有增加，酯化率略降。加速实验及室温留样 实验结果表明HPMCP在包装条件下对光、热、湿稳定。 采用“薄膜实验”法考察HPMCP游离膜的溶解性和透湿性。实验结果 表明，在人工肠液中HPMCP游离膜的溶解速率略快于HP－55膜，膜的透湿 系数与HP－55相近，但高于丙烯酸树脂类游离膜。成膜附加剂邻苯二甲酸二 乙酯、二氧化钛、滑石粉及色淀等对HPMCP膜的溶解性及透湿性均有不同 程度的影响，影响程度与用量有关。脂溶性增塑剂邻苯二甲酸二乙酯少量时 可降低膜的透湿性及溶解性，用量较多时，对膜的溶解性作用不大。水溶性 增塑剂PEG4OO及表面活性剂吐温－80可增加膜的透湿性和溶解性。成膜处方 中不溶性固体成份二氧化钛、滑石粉及色淀等，少量时起通透屏障作用，用 量30％以上时，使膜的通透性增加，溶解速度增快。采用乌＊‘）正交实验表 优化包衣膜组成，得到最佳组合为邻苯二甲酸二乙酯20％、二氧化钛20％、 滑石粉20％、色淀10％。 以MI％美辛（indometacin）为模型药物，以优化处方包衣液包衣，考察 HPMCP包衣膜的性质。研究吼跺美辛HPMCP包衣片的溶出行为，并与HP－ 55包衣片及五种市售片进行比较。用相似因子法和ChoWb法对溶出实验数据 进行统计分析，相似因子F：70．l＊0＄F。＜100X 从而说明HPMCP包衣片与 HP－55包衣片溶出行为完全相似。溶出曲线表明，HPMCP包衣片片心药物溶 出速率明显快于五种市售片。 以潘托拉哇钠…antoprazole·Na·H。O）为模型药物，用HPMCP包衣制 2 沈阳药科大学硕士学位论文 摘 要 备肠溶衣片，通过“经典实验”来考察HPMCP作为肠溶材料的性能，。建立 了潘托拉哇钠肠溶片质量分析的高效液相色谱法，线性范围为 36．16－144石4mg／inl（r＝0．9999），高、中、低三个浓度的平均回收率为 100．二％。 耐酸力实验表明HPMCP包衣膜在酸中几乎不释放片心药物。溶出度实验表 明包衣片的溶出均一性良好，溶出速率明显快于市售潘托拉哇钠片。在采用 铝塑及纸铝袋密封包装条件下，加速实验及室温留样6个月包衣片质量未见 明显变化。 以上研究工作表明，本实验室合成的HPMCP与日本信越公司同类产品 HP55的主要理化性质一致，工艺成熟后，可望实现HPMCP的国产化。

全文目录


中文摘要  8-11
英文摘要  11-14
前言  14-18
实验材料与仪器  18-20
第一章 HPMCP的研制及结构确证  20-33
  实验方法与结果  20-32
    1 HPMCP的研制  20-25
      1．1 反应示意式  20
      1．2 合成方法  20-21
      1．3 影响因素考察  21-24
      1．4 合成工艺的优化  24-25
    2 HPMCP的鉴别方法及结果  25-26
    3 HPMCP的结构确证  26-32
      3．1 紫外吸收光谱（UV）  26-27
      3．2 红外吸收光谱（IR）  27-29
      3．3 核磁共振氢谱（~1H-NMR）  29-30
      3．4 核磁共振碳谱（~（13）C-NMR）  30-32
  讨论  32
  小结  32-33
第二章 HPMCP定量分析方法的建立和确证  33-44
  实验方法与结果  33-42
    1 粘度测定方法及结果  33-34
      1．1 测定方法  34
      1．2 测定结果  34
    2 酯化率测定方法  34-35
      2．1 游离邻苯二甲酸含量测定方法  34-35
      2．2 酯化率测定方法  35
    3 羟丙氧基含量测定方法  35-38
      3．1 原理  35
      3．2 方程式  35-36
      3．3 反应装置  36
      3．4 所用试剂及配制方法  36-37
      3．5 实验操作步骤  37
      3．6 结果计算  37-38
    4 甲氧基含量测定方法  38-40
      4．1 原理  38
      4．2 方程式  38
      4．3 所用试剂及配制方法  38-39
      4．4 反应装置  39
      4．5 实验操作步骤  39-40
      4．6 结果计算  40
    5 方法的准确度与精密度  40-41
      5．1 方法的准确度  40
      5．2 方法的精密度  40-41
      5．3 测定结果  41
    6 含量测定结果  41-42
  讨论  42-43
  小结  43-44
第三章 HPMCP的理化性质及稳定性研究  44-53
  实验方法与结果  44-51
    1 HPMCP的理化性质  44-48
      1．1 性状外观  44
      1．2 电镜扫描  44-45
      1．3 堆密度  45-46
      1．4 溶解度  46-47
      1．5 玻璃化温度（Tg）  47-48
    2 HPMCP的稳定性考察  48-51
      2．1 影响因素实验  48-50
      2．2 加速实验  50
      2．3 室温留样考察  50-51
  讨论  51-52
  小结  52-53
第四章 HPMCP游离膜性质的研究  53-70
  实验方法与结果  54-67
    1 游离膜的制备及成膜条件  54-56
      1．1 制备方法  54
      1．2 成膜条件  54-55
      1．3 游离膜的制备  55-56
    2 HPMCP游离膜的溶解性及影响因素考察  56-59
      2．1 游离膜溶解速率的测定  56-57
      2．2 游离膜厚度对膜溶解性的影响  57-58
      2．3 不同附加剂及用量对游离膜溶解性的影响  58-59
    3 HPMCP游离膜的透湿性及影响因素考察  59-62
      3．1 游离膜对水蒸汽穿透性的测定  59-61
      3．2 不同附加剂及用量对游离膜透湿性的影响  61-62
    4 正交实验设计优化游离膜组成  62-67
  讨论  67-69
  小结  69-70
第五章 HPMCP包衣膜性质的研究  70-95
  第一部分 吲哚美辛HPMCP包衣片的研究  70-77
    实验方法与结果  70-77
      1 吲跺美辛HPMCP肠溶片的制备  70-71
        1．1 素片的制备  70-71
        1．2 包衣片的制备  71
      2 含量测定方法的建立  71-72
        2．1 最大吸收波长的确定  71-72
        2．2 含量测定方法  72
      3 吸湿性实验  72-73
      4 溶出度实验  73-74
      5 体外溶出度评价  74-77
        5．1 相似因子法  74-75
        5．2 chow's法  75-77
    讨论  77
  第二部分 潘托拉唑钠HPMCP包衣片的研究  77-95
    实验方法与结果  78-93
      6 潘托拉唑钠HPMCP包衣片的制备  78-80
        6．1 片心处方、配伍稳定性研究及制备工艺  78-80
        6．2 片心的HPMCP包衣  80
      7 潘托拉唑钠含量测定方法的建立  80-84
        7．1 含量测定方法  80-81
        7．2 含量测定方法的论证  81-84
      8 潘托拉唑钠溶出度测定方法的建立  84-87
        8．1 溶出度测定方法  84-85
        8．2 溶出度测定方法的论证  85-87
      9 潘托拉唑钠HPMCP包衣片的质量检查  87-90
        9．1 含量测定  87
        9．2 耐酸力检查  87-88
        9．3 溶出度检查  88-89
        9．4 溶出度均一性实验  89-90
      10 吸湿性实验  90
      11 潘托拉唑钠片稳定性考察  90-93
        11．1 色谱检查分解产物的方法  90-91
        11．2 加速实验  91-92
        11．3 室温留样实验  92-93
    讨论  93-94
    小结  94-95
全文结论  95-97
参考文献  97-101
致谢  101

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学 > 制剂学
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