学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

广谱抗病毒抗生素格尔德霉素衍生物的合成与活性研究

作　者: 李冬
导　师: 李卓荣
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 微生物与生化药学
关键词: 格尔德霉素热休克蛋白90 抗病毒化学合成
分类号: TQ465
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
下　载: 87次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载

内容摘要

格尔德霉素为微生物发酵产生的苯醌安莎类抗生素,在体外具有广谱抗病毒活性。其作用靶点是热休克蛋白90,特异性地使其失活而抑制病毒的复制。独特的抗病毒作用机理,使得格尔德霉素具有抗病毒谱广、难以产生耐药和与其他抗病毒药物没有交叉耐药等特性。但由于水溶性较差,体内分布无特异性,肝毒性较强,影响了其作为全身用药的开发。为了寻找到药学性能更强的抗病毒化合物,本研究以格尔德霉素为先导物,进行了17-位极性基团取代、17-位和19-位双取代的衍生物的合成及相应的合成工艺改进。共合成化合物40个,其中未见文献报道的新化合物12个。对所合成化合物的理化性质、抗病毒活性及毒性进行了研究。油水分布系数测定结果显示,合成的衍生物大部分趋于合理范围,预示经肠道吸收可能具有较好的口服生物利用度;光加速稳定性研究结果显示,衍生物的稳定性较格尔德霉素有显著的提高。体外抗病毒研究测定了部分衍生物抗HIV-1、HBV、HCV、HSV、HCMV和Cox B3的活性,以及对Vero细胞、HEL细胞和HepG2细胞的毒性。结果显示,部分衍生物的抗病毒活性与格尔德霉素相当,细胞毒性降低,选择性指数增高。体内抗鸭肝炎病毒活性研究显示,衍生物1、31和32在鸭体内均有抗DHBV的作用,31的活性不错,值得进一步研究。小鼠体内抗疱疹病毒活性研究显示,灌胃给药后化合物33的抗HSV-1和HSV-2活性均优于阳性对照药阿昔洛韦和先导物格尔德霉素,具有进一步研究价值。小鼠灌胃给药后衍生物的急性毒性较格尔德霉素显著降低。论文研究结果,部分结构修饰后的衍生物的抗病毒活性与先导化合物格尔德霉素相当、稳定性增高并且毒性降低。

全文目录

摘要  3-4
ABSTRACT  4-7
一.研究背景及研究目的  7-23
  1.研究背景  7-21
    1.1.前言  7-8
    1.2.抗病毒药物研究现状  8-10
    1.3.细胞机制抗病毒研究现状  10-13
    1.4.以Hsp90为靶点的抗病毒研究  13-17
    1.5.格尔德霉素及其衍生物  17-21
      1.5.1.GM抗病毒活性研究  17-19
      1.5.2.GM抗病毒作用机理  19
      1.5.3.GM衍生物的抗病毒研究状况  19-21
  2.论文研究目的  21-23
二.目标化合物的合成路线设计  23-29
  1.GM新衍生物的合成  23-28
    1.1.17-酪氨酸-γ-氨基丁酸取代格尔德霉素衍生物的合成  24-25
    1.2.17-酪氨酸-赖氨酸取代格尔德霉素衍生物的合成  25-26
    1.3.17-烟酸取代格尔德霉素衍生物的合成  26-27
    1.4.17-核苷取代格尔德霉素衍生物的合成  27-28
    1.5.17,19-位双取代格尔德霉素衍生物的合成  28
  2.药理研究用药的制备  28-29
三.合成实验结果与讨论  29-43
  1.目标化合物的合成  29-32
    1.1.17-糖基胺取代格尔德霉素衍生物的合成  29
    1.2.17-酪氨酸-γ-氨基丁酸取代格尔德霉素衍生物及17-酪氨酸-赖氨酸取代格尔德霉素衍生物的合成  29-30
    1.3.17-小分子胺基取代格尔德霉素衍生物的还原  30-31
    1.4.17-烟酸取代格尔德霉素衍生物的合成  31
    1.5.17-核苷取代格尔德霉素衍生物的合成  31
    1.6.17,19-双取代格尔德霉素衍生物的合成  31-32
  2.药理研究用药的合成及制备工艺改进  32-33
  3.化合物理化性质研究  33-43
    3.1.油水分配系数的测定  33-37
    3.2.稳定性研究  37-43
四.抗病毒活性研究  43-55
  1.体外抗病毒活性研究  43-47
    1.1.抑制HIV-1 IIIB(MT-4细胞)活性  43-44
    1.2.抑制HBV(2.2.15细胞)活性  44
    1.3.抑制HCV活性  44-45
    1.4.抑制HSV(Vero细胞)活性  45-46
    1.5.抑制HCMV(HEL细胞)活性  46
    1.6.抑制Cox B3(Vero细胞)活性  46-47
  2.体内抗病毒活性研究  47-50
    2.1.体内抗鸭肝炎病毒活性  47-49
    2.2.体内抗疱疹病毒  49-50
  3.初步毒性研究  50-52
    3.1.细胞毒性  50-51
    3.2.小鼠体内毒性  51-52
  4.讨论  52-55
五.化学实验部分  55-79
  1.17-糖基胺取代格尔德霉素衍生物的合成  55-57
  2.17-酪氨酸-γ-氨基丁酸取代格尔德霉素衍生物的合成  57-59
  3.17-酪氨酸-赖氨酸取代格尔德霉素衍生物的合成  59-60
  4.17-烟酸基取代格尔德霉素衍生物的合成  60-62
  5.17-核苷取代格尔德霉素衍生物的合成  62-64
  6.17,19-位双取代格尔德霉素衍生物的合成  64-68
  7.药理研究用药的合成  68-79
六.主要参考文献  79-85
七.发表文章  85-87
致谢  87-89
附录一缩略语对照表  89-91
附录二化合物图谱  91-127
附发表文章  127-144

广谱抗病毒抗生素格尔德霉素衍生物的合成与活性研究

内容摘要

全文目录

相似论文