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AIRE通过TLR4及Notch1对Treg影响的研究

作　者: 吴静
导　师: 李一
学　校: 吉林大学
专　业: 免疫学
关键词: AIRE 外周耐受 APC TLR4 Notch1
分类号: R392
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要


自身免疫调节因子(Autoimmune regulator,AIRE)单一基因突变将导致由自身免疫应答介导的、以多器官损伤为特征的自身免疫性多腺体综合症I。由于这一基因的异常可导致多腺体的自身免疫疾病的发生,因此推测在正常条件下AIRE很可能在维持自身耐受中发挥重要作用。以往研究表明,AIRE在维持中枢耐受方面发挥着重要的功能,而AIRE在中枢及外周免疫器官及细胞上均有表达。提示AIRE除参与中枢耐受机制外,在外周耐受机制中可能也同样发挥着重要作用。但其确切的作用及作用机制仍不清楚。本课题组前期研究表明,AIRE可调控APC上TLRs、MHC-II类分子和CD86表达,从而可能影响APC的抗原识别、提呈和活化T细胞的能力,在外周免疫应答中发挥重要作用。本研究将在课题组前期工作的基础上深入探讨表达在外周的AIRE通过何种机制发挥其在外周免疫耐受中的作用。本研究以探讨AIRE通过TLR4对CD4+CD25+Treg的影响及其机制为目的,从以下三方面进行研究:1、通过将AIRE基因转入APC细胞中,建立细胞模型,进行对CD4+CD25+Treg细胞的数量及其功能的研究,初步探讨AIRE在外周耐受中的作用机制。研究结果发现转染AIRE的RAW264.7细胞可以促进CD4+CD25+Treg细胞的产生及Foxp3的表达。结果表明AIRE很可能在维持外周耐受方面发挥着重要的作用。2、进一步研究了TLR4在AIRE对CD4+CD25+Treg细胞影响中的作用,研究结果发现当阻断TLR4后,CD4+CD25+Treg细胞的数量减少及功能降低。结果表明AIRE可能通过调节TLR4来影响CD4+CD25+Treg细胞的数量及功能,进而在维持外周耐受方面发挥着重要的功能。3、最后研究了AIRE是否是通过TLR4影响Notch1进而对CD4+CD25+Treg细胞产生影响,研究结果发现AIRE能够促进Notch1的表达,当阻断Notch1后,CD4+CD25+Treg细胞的数量减少及功能降低。结果表明Notch1可能在AIRE对CD4+CD25+Treg细胞影响的过程中发挥一定的作用,进而在维持外周耐受方面发挥着重要的功能。但由于时间的原因,AIRE是否是通过TLR4影响Notch1的变化进而对CD4+CD25+Treg细胞产生影响这一推测没有得到证实,在今后的实验中将会继续研究。本研究意义在于:进一步揭示了AIRE在维持外周耐受方面发挥着重要的作用。为全面理解AIRE突变在APECED发病中的作用机制提供了新的实验依据,并为应用AIRE基因诱导耐受,干预治疗自身免疫病、移植排斥等开辟了新的思路。

全文目录


提要  4-7
英文缩略语  7-8
前言  8-10
第1章 文献综述  10-20
  1.1 免疫耐受机制的研究进展  10-13
    1.1.1 中枢耐受机制  10-11
    1.1.2 外周耐受机制  11-13
  1.2 自身免疫调节因子（AIRE）与外周免疫耐受的关系  13-15
  1.3 Toll 样受体与自身免疫病的关系  15-17
  1.4 Notch 信号通路及对外周免疫应答的影响  17-20
    1.4.1 Notch 信号通路的构成及信号传导过程  18
    1.4.2 Notch 信号对外周免疫应答的影响  18-20
第2章 课题设计思路  20-22
第3章 实验研究  22-40
  3.1 材料与方法  22-27
    3.1.1 材料  22-23
    3.1.2 方法  23-27
  3.2 实验结果  27-36
    3.2.1 AIRE 转染RAW264.7 细胞的检测（转染AIRE 的RAW264.7 细胞模型的建立）  27-28
    3.2.2 AIRE 转染的RAW264.7 细胞对CD4~+CD25~+Treg 细胞的影响  28-30
    3.2.3 TLR4 在AIRE 对CD4~+CD25~+Treg 细胞影响中的作用  30-33
    3.2.4 Notch1 在AIRE 对CD4~+CD25~+Treg 细胞影响中的作用  33-36
  3.3 讨论  36-39
  3.4 总结  39-40
结论  40-41
参考文献  41-50
致谢  50-51
中文摘要  51-54
Abstract  54-57

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中图分类: > 医药、卫生 > 基础医学 > 医学免疫学
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