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FHIT基因启动子区CpG岛甲基化、MeCP2表达异常在宫颈癌变过程中的作用

作　者: 杨作凯
导　师: 王金桃
学　校: 山西医科大学
专　业: 流行病与卫生统计学
关键词: 宫颈癌 FHIT MeCP2 HPV16 宫颈上皮内瘤样变
分类号: R737.33
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


目的宫颈癌是严重危害女性健康的恶性肿瘤之一。目前已经明确高危型HPV感染是宫颈癌发生的主要病因,但并非唯一病因。近年来研究发现,抑癌基因FHIT沉默在宫颈癌发生过程中起重要作用,而其启动子区CpG岛甲基化是基因沉默的重要途径,而且,反映基因甲基化状态的MeCP2蛋白的异常表达与多种肿瘤的发生关系密切,但它与FHIT基因启动子区CpG岛甲基化的联系及其在宫颈癌发生过程中的作用目前未见相关报道。本次研究选择不同宫颈病变的妇女作为研究对象,在界定其HPV感染的前提下,检测FHIT基因甲基化状态及其蛋白表达水平,并检测与基因转录密切有关的MeCP2的mRNA和蛋白表达水平,研究MeCP2对FHIT基因启动子区甲基化的影响,探讨FHIT基因甲基化与MeCP2蛋白表达在宫颈癌变过程中的作用,为进行宫颈癌病因学和发病机制的研究提供理论依据,为宫颈癌的预防和临床治疗提供新思路。方法选择2008年6月-2009年10月在山西医科大学肿瘤医院就诊的宫颈鳞状细胞癌新发病人74例,山西医科大学第二医院妇科就诊的低度宫颈上皮内瘤样变（CIN I）的患者52例,高度宫颈上皮内瘤样变（CIN II-III）的患者60例,及太原市妇幼保健院妇科就诊的宫颈炎患者58例作为研究对象。所有研究对象均经病理学确诊、未进行放疗、化疗治疗,并排除营养性巨幼细胞性贫血、溶血性疾病、白血病、局限性肠炎、肝脏疾病及其他肿瘤患者,以及三个月内B族维生素使用者。采用结构式调查问卷收集研究对象的人口学资料、生殖情况、生活习惯等资料,在知情同意的情况下,采集研究对象手术或阴道镜活检的宫颈组织。采用PCR法检测HPV16的感染状况;甲基化特异性PCR（MSP）检测FHIT基因启动子区CpG岛的甲基化状况;荧光定量PCR（Real-Time PCR）检测MeCP2基因和FHIT基因的mRNA表达量;Western-blot技术检测其蛋白的表达水平。使用SPSS16.0软件建立数据库并进行相关分析:定量资料用ANOVA方差分析;分类资料用χ2检验、趋势χ2检验分析;交互作用用相加和相乘模型定性分析,并用交互作用指标做定量分析;相关性分析用pearson相关和spearman秩相关分析;宫颈癌危险因素分析用多分类Logistic回归分析。结果1)HPV16感染率在宫颈癌组（63.5%）和CIN II-III组（38.3%）均高于宫颈炎组（22.4%）,差别有统计学意义(χ2=30.970,P<0.001,χ2趋势=27.066,P<0.001)。2)FHIT基因启动子区CpG岛甲基化率在宫颈癌组（50.0%）高于其他各组,差别有统计学意义（χ2=46.174,P<0.001）,且随着宫颈病变的加重,其甲基化率逐渐升高(χ2 趋势=43.607,P<0.001)3)FHIT基因mRNA的相对表达量在宫颈癌组低于其他各组,差别有统计学意义（F=27.012,P<0.001）,FHIT蛋白相对表达量在宫颈癌组低于其他各组,差别有统计学意义（F=16.040,P<0.001）。4)MeCP2基因mRNA的相对表达量在宫颈癌组高于其他组,差别有统计学意义（F=7.804,P<0.001）,MeCP2蛋白相对表达量在宫颈癌组高于其他组,差别有统计学意义（F=21.576,P<0.001）。5)HPV16感染与FHIT基因甲基化呈正相关关系（r=0.472,p<0.05）,交互作用分析显示,二者在CIN II-III组和宫颈癌组均存在相加和相乘交互作用,但在CIN I组未显示相加或相乘交互作用。6)MeCP2蛋白表达量与FHIT基因甲基化交互作用分析显示,二者在CIN I组和CIN II-III组均存在相加和相乘交互作用,但在宫颈癌组只显示相加交互作用。7)MeCP2蛋白表达量与FHIT蛋白表达量存在负相关关系（r=-0.141,p=0.033）。8)FHIT基因启动子区CpG岛甲基化和FHIT蛋白表达量在CIN II-III和宫颈癌组中被引入回归模型,MeCP2蛋白表达量则在CIN I和宫颈癌组中被引入,而妇科病史等均被引入各组模型中。结论1)HPV16感染、FHIT基因启动子区CpG岛甲基化是宫颈癌发生的危险因素,且二者可能存在协同作用。2)随着宫颈病变的加重,MeCP2 mRNA和蛋白表达量逐渐增加,而FHIT mRNA和蛋白表达量逐渐降低。MeCP2高表达与FHIT启动子区CpG岛甲基化在宫颈癌变过程中可能存在协同作用。3)妇科病史是CIN和宫颈癌发生的共同危险因素,职业、文化程度低、性生活后不清洗和产次多是宫颈癌发生的危险因素。

全文目录


中文摘要  5-7
Abstract  7-10
中英文缩写词对照表  10-11
前言  11-13
1. 材料与方法  13-26
  1.1 研究对象  13
  1.2 资料收集  13
  1.3 实验方法  13-24
  1.4 资料整理与分析  24-25
  1.5 质量控制  25-26
2. 结果  26-36
  2.1 病例组与对照组的均衡性检验  26
  2.2 宫颈癌相关因素的单因素分析  26-28
  2.3 HPV16 感染与宫颈癌变的关系  28
  2.4 FHIT 基因与宫颈癌变的关系  28-31
  2.5 MeCP2 基因与宫颈癌变的关系  31-33
  2.6 宫颈病变相关因素的多因素分析  33-36
3. 讨论  36-41
4. 小结  41-42
参考文献  42-46
综述  46-59
   参考文献  53-59
个人简介  59-60
致谢  60

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 泌尿生殖器肿瘤 > 女性生殖器肿瘤 > 子宫肿瘤
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