学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

氘标记夫沙那韦钙盐的合成

作　者: 时磊
导　师: 陈礼勤
学　校: 南京航空航天大学
专　业: 有机化学
关键词: 蛋白酶抑制剂前体药物 HIV 同位素标记夫沙那韦-d4 药物合成
分类号: TQ463.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
下　载: 50次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载

内容摘要

夫沙那韦(Fosamprenavir,商品名Lexiva)是由英国GSK和美国Vertex公司共同开发的治疗艾滋病的高效蛋白酶抑制剂。它是蛋白酶抑制剂安普那韦(Amprenavir)的前体药物,具有高度水溶性的低活性磷酸酯。该品已于2003年10月由FDA正式批准在美国上市。氘代的夫沙那韦可以作为内标用于该药物的生物利用率和生物等效性研究,但是关于氘代夫沙那韦的合成尚无报道。它的成功合成将有助于夫沙那韦的药物代谢研究及生物利用率研究。本课题所设计的合成路线以L-苯丙氨酸为原料,经18步反应合成出目标产物夫沙那韦-d4:化合物1在Pd/C和甲酸铵条件下还原得到2,化合物2与醋酸酐反应得到3,化合物3与氯磺酸发生亲电取代反应得到4,化合物4与10% NaOH发生水解反应得到5,化合物5用30% H2O2在冰醋酸条件下氧化得到6,化合物6和五氯化磷反应得到7。化合物8在硼氢化钠和碘体系下还原得到9,化合物9与溴苄反应得到10,化合物10用吡啶三氧化硫氧化得到11,化合物11在-65℃条件下与锂和溴氯甲烷反应得到12,化合物12用20% Pd(OH)2/C在氢气条件下还原得到13,化合物13先与二碳酸二叔丁酯反应得到氮保护产物,再在强碱条件下环化得到14,化合物14与异丁胺反应得到15,化合物15与化合物7先在弱碱性条件下反应得到取代产物,再在强酸性条件下脱保护得到16,三光气和(S)-3-羟基四氢呋喃反应得到的产物与化合物16反应得到17,化合物17先与三氯氧磷反应,接着在酸性条件下水解得到18,化合物18用Pd/C做催化剂在氢气的条件下还原得到19,化合物19与乙酸钙反应得到目标化合物20。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-9
图清单  9-10
表清单  10-11
注释表  11-12
第一章绪论  12-34
  1.1 前言  12-16
    1.1.1 艾滋病及艾滋病病毒简介  12
    1.1.2 艾滋病的药物治疗  12-13
    1.1.3 抗HIV药物的作用机制及研究进展  13-15
    1.1.4 抗HIV药物的市场需求及面临的挑战  15
    1.1.5 夫沙那韦（Fosamprenavir）简介  15-16
    1.1.6 关于药物同位素标记化合物的简介  16
  1.2 本文的研究内容  16-34
    1.2.1 本论文的研究目的与意义  16-17
    1.2.2 合成路线的选择与分析  17-23
    1.2.3 氘原子引入的一般原则及本课题中氘原子的引入  23
      1.2.3.1 氘原子引入的一般原则  23
      1.2.3.2 本课题中氘原子的引入  23
      1.2.3.3 侧链对硝基苯磺酰氯的文献合成方法  23
    1.2.4 夫沙那韦-d4 的全合成路线  23-25
      1.2.4.1 侧链对硝基苯磺酰氯-d4 的合成路线  23-24
      1.2.4.2 夫沙那韦-d4 的合成路线  24-25
    1.2.5 夫沙那韦-d4 全合成反应机理  25-34
      1.2.5.1 由化合物2 反应生成化合物3  25-26
      1.2.5.2 由化合物3 反应生成化合物4  26
      1.2.5.3 由化合物4 反应生成化合物5  26-27
      1.2.5.4 由化合物6 反应生成化合物7  27-28
      1.2.5.5 由化合物8 反应生成化合物9  28
      1.2.5.6 由化合物9 反应生成化合物10  28-29
      1.2.5.7 由化合物11 反应生成化合物12  29-30
      1.2.5.8 由化合物13 反应生成化合物14  30
      1.2.5.9 由化合物14 反应生成化合物15  30-31
      1.2.5.10 由化合物15 反应生成化合物16  31-32
      1.2.5.11 由化合物16 反应生成化合物17  32-34
第二章实验部分  34-42
  2.1 实验试剂  34-35
  2.2 实验仪器及分析方法  35-36
    2.2.1 实验仪器  35-36
    2.2.2 分析方法  36
  2.3 实验过程  36-42
    2.3.1 化合物2 的合成  36
    2.3.2 化合物3 的合成  36
    2.3.3 化合物4 的合成  36
    2.3.4 化合物5 的合成  36-37
    2.3.5 化合物6 的合成  37
    2.3.6 化合物7 的合成  37
    2.3.7 化合物9 的合成  37
    2.3.8 化合物10 的合成  37-38
    2.3.9 化合物11 的合成  38
    2.3.10 化合物12 的合成  38
    2.3.11 化合物13 的合成  38-39
    2.3.12 化合物14 的合成  39
    2.3.13 化合物15 的合成  39
    2.3.14 化合物16 的合成  39-40
    2.3.15 化合物17 的合成  40
    2.3.16 化合物18 的合成  40
    2.3.17 化合物19 的合成  40
    2.3.18 化合物20 的合成  40-42
第三章结果与讨论  42-50
  3.1 结果  42
  3.2 讨论  42-50
    3.2.1 由化合物1 生成化合物2  42-43
    3.2.2 由化合物3 生成化合物4  43
    3.2.3 由化合物6 生成化合物7  43
    3.2.4 由化合物8 生成化合物9  43-44
    3.2.5 由化合物10 生成化合物11  44-45
    3.2.6 由化合物11 生成化合物12  45-46
    3.2.7 由化合物12 生成化合物13  46
    3.2.8 由化合物16 生成化合物17  46-47
    3.2.9 由化合物17 合成安普那韦-d4  47
    3.2.10 由化合物17 生成化合物18  47-49
    3.2.11 由化合物18 生成化合物19  49-50
参考文献  50-54
致谢  54-55
在学期间的研究成果及发表的学术论文  55-56
附录  56-67
  附录一化合物4 的1~H NMR图谱  56-57
  附录二化合物6 的质谱图谱  57-58
  附录三化合物10 的1~H NMR图谱  58-59
  附录四化合物11 的1~H NMR图谱  59-60
  附录五化合物13 的1~H NMR图谱  60-61
  附录六化合物15 的1~H NMR图谱  61-62
  附录七化合物夫沙那韦-d4 的1~H NMR图谱  62-63
  附录八化合物夫沙那韦-d4 的质谱图谱  63-64
  附录九化合物夫沙那韦-d4 的HPLC检测结果  64-65
  附录十化合物安普那韦-d4 的1~H NMR图谱  65-66
  附录十一化合物安普那韦-d4 的质谱图谱  66-67
  附录十二化合物安普那韦-d4 的HPLC检测结果  67

氘标记夫沙那韦钙盐的合成

内容摘要

全文目录

相似论文