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查耳酮类化合物的不对称Michael加成反应研究
作 者: 刘玉龙
导 师: 何炜
学 校: 第四军医大学
专 业: 药物化学
关键词: Michael加成反应 有机小分子催化 查耳酮 硫脲 金鸡纳生物碱
分类号: R914
类 型: 硕士论文
年 份: 2013年
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内容摘要
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查耳酮类化合物是有机合成和药物合成的重要中间体。Michael加成反应是构建碳(原子)-碳(原子)以及碳(原子)-杂(原子)键的重要方法之一。不对称Michael加成是获得查耳酮类化合物的手性衍生物的重要手段，而有机小分子催化的不对称Michael加成反应因摒弃了昂贵且易产生残留的金属同时起到好的催化效果而在应用方面具有独特的优势，是目前的焦点研究领域之一。本课题以天然金鸡纳生物碱和手性氨基酸(氨基醇)为原料，合成了一系列叔胺-硫脲类催化剂，该类型的催化剂分子中有多个氢键结合位点和一个碱性的叔胺基团，可通过氢键同时活化反应中的亲核试剂和亲电试剂，起到双功能作用。本论文研究了基于金鸡纳生物碱衍生的叔胺-硫脲类催化剂在查耳酮类化合物的不对称Michael加成反应中的应用。论文主要包括以下内容：1.通过简便的合成步骤，以天然的金鸡纳生物碱和手性氨基酸(氨基醇)为原料，合成了13个新型多氢键双功能硫脲类催化剂，结构经IR、1H NMR、13C NMR、LC-MS以及HRMS得到确证。2.将新型硫脲类催化剂应用于查耳酮类化合物和丙二酸二乙酯的不对称Michael加成反应中。10mol%55g的催化下以高达99%的化学产率和97%ee的对映选择性获得优势构型为R构型的系列手性产物。在其非对映异构体55m (10mol%)的催化下以高达99%的产率和96%ee的对映选择性获得优势构型为S构型的系列手性产物。底物涵盖了15种查耳酮类化合物，产物中67b、67d、67f、67g、67i、67k、67l、67m、67o为新化合物，结构经IR、1H NMR、13C NMR、LC-MS以及HRMS得到确证。3.以查耳酮和硝基甲烷/α-氰基乙酸乙酯的不对称Michael加成反应为模板，对合成的硫脲类催化剂的催化效果进行初步探索。在查耳酮和硝基甲烷的不对称Michael加成反应中，10mol%55e催化下，获得了中等的产率(69%)和较好的对映选择性(86%ee)。4.在查耳酮和α-氰基乙酸乙酯的不对称Michael加成反应中，10mol%55j催化下，得到了中等的对映选择性(均为70%ee)，但目前条件下，化学产率和非对映选择性(syn/anti=65/35dr)较低。对反应条件优化还需要进一步研究。研究结果表明：我们所合成的这类基于金鸡纳生物碱骨架的双功能有机小分子催化剂在查耳酮类化合物和丙二酸二乙酯的不对称Michael加成反应中表现出优良的催化效果。通过改变金鸡纳生物碱和手性氨基酸(氨基醇)的组合，可以分别以高产率和高对映选择性获得一对对映异构体产物，这些反应产率高，条件温和，成本低廉，适用范围广泛，为获得高対映选择性的γ-酮酯类化合物提供了非常实用的合成方法。而且该类催化剂在硝基甲烷/α-氰基乙酸乙酯对查耳酮类化合物的不对称Michael加成反应中也展示出较好的应用前景。
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全文目录
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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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