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局灶节段性肾小球硬化足细胞损伤标志物及凝血功能异常的研究

作　者: 汤曦
导　师: 刘志红
学　校: 南京大学
专　业: 内科学
关键词: 局灶节段性肾小球硬化 微小病变性肾病 膜性肾病 钙神经蛋白 抗凝血酶Ⅲ
分类号: R692
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)为儿童和青年肾病综合征的常见病理类型。FSGS病理表现以足细胞病变为特征；主要临床表现为大量蛋白尿,容易并发急性肾损伤、静脉血栓栓塞。部分患者激素疗效不理想,进展为终末期肾病(end stage renal disease, ESRD)。尽管已知家族性FSGS源于编码足细胞相关分子的基因突变,但对散发性FSGS的足细胞损伤机制尚不清楚。此外,FSGS患者高凝状态的评估和预防性的抗凝治疗是困扰肾科医生的难题。因此,本研究从足细胞损伤和凝血功能异常两方面着手,探讨以上问题,以加深对该病的认识。研究一：Calcineurin在局灶节段性肾小球硬化患者肾小球中的表达及意义目的：Calcineurin介导足细胞synaptopodin的去磷酸化,导致细胞骨架紊乱,可能参与了FSGS的足细胞损伤。观察FSGS患者肾小球calcineurin的表达分布,有助于加深对FSGS发病机制的认识。方法：选取成人FSGS患者46例：塌陷型(n=6),细胞型(n=13),顶部型(n=8),门周型(n=8)和经典型(n=11)。微小病变性肾变(minimal change disease, MCD, n=20)和移植供肾或肾切除癌旁组织(n=10)作为对照。免疫组化法检测肾组织calcineurin A (CnA)异构体α、β、γ的表达。免疫荧光法行肾组织CnAa和synaptopodin双标记,并采用胶体金免疫电镜对肾小球CnAa的表达定位。对FSGS患者肾小球足细胞CnAa的表达半定量积分,并分析其与临床病理指标的相关性。结果：正常对照组肾小球CnAa阴性。33例FSGS和4例MCD患者肾小球CnAa表达增加(P<0.05),主要集中于足细胞。FSGS各亚型和MCD组的足细胞CnAa积分分别为:NOS2.13(1.25,3.56)、CELL1.67(0,3.38)、TIP0.58(0,1.92)、HILAR0(0,0.75)、NOS0.62(0,1.45)和MCD0(0,0.8)(P<0.05)。FSGS组足细胞CnAa与蛋白尿程度正相关(rs=0.348,)。采用FK506治疗的9例患者中,6例有效者足细胞CnAa阳性,而3例无效者阴性。结论：足细胞CnAa表达上调介导了FSGS蛋白尿的产生。足细胞CnAa在FSGS和MCD中的差异表达,提示二者发病机制不同。对激素抵抗或依赖的FSGS患者,足细胞CnAa染色阳性有助于指导calcineurin抑制剂的个体化治疗。研究二：局灶节段性肾小球硬化患者抗凝血酶Ⅲ的检测及意义目的：比较分析FSGS和膜性肾病(membranous nephropathy, MN)患者血、尿抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ, ATⅢ)的差异及相关因素。方法：纳入33例FSGS和32例MN患者,并选取70例健康志愿者作为正常对照。肾活检术前留取血、尿标本。ATⅢ浓度采用免疫速率比浊法检测。血浆ATⅢ活性测定采用发色底物法。采用Person、Sperman方法及多元线性回归分析影响FSGS患者血浆ATⅢ浓度和活性的因素。结果：肾活检术时FSGS与MN组间尿蛋白、血清白蛋白、肌酐、总胆固醇、尿视黄醇结合蛋差异显著。FSGS组ATⅢ活性及浓度较对照组和MN组显著下降；浓度和活性的降低比例分别为90.9%和75.75%。MN组与对照组的ATⅢ活性和浓度差异无统计学意义。8例(24.24%)FSGS患者尿ATⅢ浓度>5mg/dl,而MN组患者尿液ATⅢ含量均<5mg/d1(P<0.05)。一元回归发现FSGS患者血浆ATⅢ浓度与血清白蛋白正相关(r=0.735,P<0.01)、尿蛋白负相关(r=—0.533,P<0.01)。血浆ATⅢ活性与血清白蛋白正相关(r=0.622,P<0.01)。多元线性回归发现血清白蛋白为影响ATⅢ浓度的独立因素(R2=0.561,P<0.01)。结论：肾病综合征血浆ATⅢ变化与病理类型有关。FSGS和MN患者血、尿ATⅢ水平存在差异,提示二者肾小球滤过屏障和肾小管的损伤机制可能不同。ATⅢ的活性检测有望指导FSGS患者的个体化抗凝治疗。

全文目录


常用缩略词表  5-6
中文摘要  6-9
英文摘要  9-12
前言  12-14
第一章 绪论  14-34
  1.1 局灶节段性肾小球硬化  15-25
  1.2 钙神经蛋白Calcineurin  25-29
  1.3 Calcineurin与肾脏  29-34
第二章 Calcineurin在局灶节段性肾小球硬化患者肾小球中的表达及意义  34-56
  前言  35
  研究对象与方法  35-39
  结果  39-42
  讨论  42-45
  小结  45-46
  附表  46-49
  附图  49-56
第三章 局灶节段性肾小球硬化患者抗凝血酶Ⅲ的检测及意义  56-69
  前言  57
  方法  57-60
  结果  60-61
  讨论  61-64
  附表  64-67
  附图  67-69
参考文献  69-80
附录  80-82
致谢  82-83

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中图分类: > 医药、卫生 > 外科学 > 泌尿科学（泌尿生殖系疾病） > 肾疾病
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