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早期应激蛋白Egr-1及其相关信号通路调控机体血糖稳态的研究

作　者: 沈宁
导　师: 李朝军
学　校: 南京大学
专　业: 生物学
关键词: 血糖稳态 2型糖尿病 胰岛素 胰高血糖素 Egr-1
分类号: R587.1
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


血糖稳态的维持是人体各器官发挥正常生理功能的前提,血糖水平过高或过低都会对各组织器官产生损伤。血糖稳态的维持主要受胰岛素和胰高血糖素调控。如果各器官对胰岛素和胰高血糖素的应答反应发生异常,那么机体血糖稳态就无法维持。机体血糖稳态失衡的最典型的疾病就是糖尿病。胰岛素抵抗和胰高血糖素亢进是糖尿病发病的主要原因。但细胞应答胰岛素和胰高血糖素产生反应的详细机制一直不清楚,因此也使得人们一直无法很好的理解糖尿病的发病机制。我们从主要负责细胞应答外界刺激的早期应激蛋白Egr-1入手,使用染色质免疫共沉淀(ChIP)以及凝胶迁移实验(EMSA),发现并鉴定了其非常重要的一个靶基因香叶基香叶基焦磷酸合成酶GGPPS。GGPPS在细胞中通过合成GGPP,促进Ras以及Ras相关的小G蛋白的C末端发生香叶基化,结合到细胞膜上并被激活,触发下游MAPK信号通路。细胞外刺激的持续进行,将使Egr-1/GGPPS/MAPK信号通路持续激活,使细胞产生一系列应激反应。接下来,我们首先探索了Egr-1及其靶基因GGPPS是否参与调控胰岛素信号通路。我们发现,在胰岛素长期刺激下,Egr-1/GGPPS同样能在细胞中促进Ras蛋白的异戊二烯化并结合到细胞膜上,并持续激活下游MAPK/Erk1/2信号。持续激活的Egr-1/GGPPS/MAPK信号通路,通过促进IRS-1丝氨酸612位的磷酸化,抑制了IRS-1的活性,进而抑制PI3K/AKT信号通路,导致细胞发生胰岛素抵抗。抑制了Egr-1/GGPPS/MAPK信号通路的任何一个环节,都将使细胞的胰岛素抵抗得到缓解,提高整体胰岛素敏感性。因此,胰岛素触发的Egr-1/GGPPS/MAPK是一种重要的胰岛素信号通路的负调控机制,进一步,我们猜想Egr-1/GGPPS/MAPK是否参与了机体血糖稳态的调控?由于肝脏是机体调控血糖水平的中枢组织,于是,我们重点探索了在餐后和饥饿两种状态下,肝脏应答胰岛素和胰高血糖素反应的机制。我们发现肝脏Egr-1和GGPPS能应答胰岛素的刺激而表达上调,并且GGPPS的表达依赖Egr-1的转录活性。胰岛素刺激下,Egr-1/GGPPS能激活Ras/MAPK信号通路,负反馈调节肝细胞胰岛素信号通路PI3K/AKT,防止肝脏在餐后对胰岛素信号过度反应。而在饥饿状态下,肝脏Egr-1同样能应答胰高血糖素刺激而表达上调,调控肝脏糖异生。并且,在胰高血糖素的刺激下,我们发现并鉴定了Egr-1的另一个靶基因C/EBPa,并证明Egr-1/C/EBPa通过直接促进肝脏糖异生基因表达,正反馈调控肝脏应答胰高血糖素进行的糖异生。更有意义的是,我们发现：当在早期干预2型糖尿病模型db/db小鼠肝脏Egr-1的表达水平后,小鼠的2型糖尿病症状得到显著缓解。综上所述,Egr-1是细胞应答胰岛素和胰高血糖素,调控在餐后和饥饿状态下机体血糖稳态的关键早期应激蛋白,提示我们细胞Egr-1的异常表达可能是2型糖尿病发病的重要原因。这使我们更好的理解了正常状态下机体血糖稳态调控的机制,也为更好的理解2型糖尿病的发病机制以及为临床治疗提供了很好的思路。

全文目录


中文摘要  3-5
Abstract  5-8
第一章 前言  8-27
  1.1 机体血糖稳态  8-9
  1.2 胰岛素调控血糖水平的分子机制及胰岛素抵抗  9-11
  1.3 胰高血糖素调控血糖水平的分子机制及糖异生  11-13
  1.4 2型糖尿病的胰岛素中心学说和胰高血糖素中心学说  13-14
  1.5 早期应激蛋白Egr-1的功能与能量代谢  14-15
  1.6 GGPPS和蛋白质异物二烯化修饰与能量代谢  15-17
  1.7 C/EBPα与能量代谢  17
  1.8 立题背景  17-20
  参考文献  20-27
第二章 Egr-1靶基因GGPPS的发现和鉴定以及其对Ras/MAPK信号通路的调控作用  27-41
  材料与方法  28-30
  结果与分析  30-38
  讨论  38-39
  参考文献  39-41
第三章 Egr-1/GGPPS对胰岛素信号的调控作用  41-56
  材料和方法  42-44
  结果和分析  44-53
  讨论  53-54
  参考文献  54-56
第四章 Egr-1/GGPPS/MAPK负反馈抑制餐后肝脏应答胰岛素对血液中葡萄糖的吸收  56-74
  材料和方法  58-61
  结果和分析  61-71
  讨论  71-72
  参考文献  72-74
第五章 Egr-1正反馈促进肝脏在饥饿状态下应答胰高血糖素进行糖异生  74-92
  材料与方法  76-78
  结果与分析  78-88
  讨论  88-89
  参考文献  89-92
全文总结  92-93
附录  93-104
致谢  104-105
攻读博士学位期间发表论文  105-106

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 内分泌腺疾病及代谢病 > 胰岛疾病 > 糖尿病
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