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机械力促进的N-去甲酰化，交叉脱氢偶联反应用于制备喹啉/四氢异喹啉类衍生物

作　者: 俞静波
导　师: 苏为科
学　校: 浙江工业大学
专　业: 药物化学
关键词: 机械球磨去甲酰化交叉脱氢偶联氧化开环喹啉四氢异喹啉吡喹酮
分类号: R943
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

随着医药化工行业的迅猛发展,大量的有机溶剂被耗费,同时在其生产、纯化和循环利用过程中存在危害性、环境污染和能源消耗等问题,导致我们对溶剂的依赖越来越不可持续。无溶剂反应避免了由于使用溶剂所带来的危险性、毒害性以及成本增加等缺点,成为近年来研究热点之一。机械球磨,作为促进无溶剂反应的一种新型反应方式,具备多种优势,已逐渐成为有机合成反应的一种有效手段。本论文的主要工作包括机械球磨条件下的去甲酰化反应和交叉脱氢偶联反应。具体内容如下：(1)简要介绍了机械化学的发展概况,综述了机械球磨技术在有机合成中的应用及影响反应的各类因素。(2)在高速球磨条件下,利用固体碱,实现对N-甲酰基-1,2-二氢喹啉类化合物的去甲酰基-芳构化反应。以固体NaOH为碱,聚乙二醇(PEG)2000为添加剂,NaCl为助磨剂进行无溶剂去甲酰基-芳构化反应,为2-芳(杂芳)基喹啉衍生物的合成提供了一条方便、快速、环境友好的路线。与传统方法相比,反应中不需要任何有毒有害的有机溶剂,时间短,收率高,底物适用范围广,后处理方便,充分体现了“绿色化学”的理念。此外,反应中所使用的添加剂及助磨剂能够多次循环使用并保持较高的反应活性。(3)在高速球磨条件下,二氯二氰基苯醌(DDO)促进四氢异喹啉(sp3C-H)与三种不同杂化类型的底物(spC-H,aryl-sp2C-H, sp3C-H)进行交叉脱氢偶联反应(CDC)。本文首次将机械球磨技术用于交叉脱氢偶联反应中,利用安全稳定且易于存储的DDQ作为氧化剂进行反应。对于硝基烷烃类化合物及丙二腈来说,在非金属催化下即可得到R--C-H的官能团化产物。对于炔烃和吲哚类化合物来说,反应中使用铜质研磨球,既作为研磨介质又作为反应催化剂,同样能够高效地制备得到氧化偶联产物；其中催化剂能够简单的从反应混合物中取出并重复使用。该类反应既具有CDC反应高原子经济性的特点,又具备机械球磨反应高效、快速、无溶剂的优势,为制备具有潜在抗肿瘤活性的四氢异喹啉衍生物提供了一条合理的途径。(4)在高速球磨条件下,利用2,6-吡啶二恶唑啉(Pybox)为手性配体,实现四氢异喹啉(sp3C-H)与炔烃(spC-H)的不对称交叉脱氢偶联(CDC)反应。高速球磨反应作为促进无溶剂反应的有效方式,被越来越多的运用于各类无溶剂有机反应中,但球磨条件下的对映选择性反应少有报道。本文首次采用这种非传统的反应方式进行以四氢异喹啉为底物的不对称交叉脱氢偶联反应,从而制备得到一系列具有潜在生物活性的手性四氢异喹啉衍生物,拓宽了机械球磨技术在不对称有机合成中的应用范围。这类反应具有时间短,操作简单,后处理方便,催化剂易于回收等优势。(5)机械力促进的交叉脱氢偶联反应用于吡喹酮药物中间体的制备及其衍生反应的研究。将机械球磨条件下的交叉脱氢偶联反应运用到吡喹酮关键中间体的制备中,使反应更为快速,高效。以N-对甲氧基苯基四氢异喹啉为底物,经脱氢偶联,催化氢化及氧化去保护三步反应制备得到1-氨基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉中间体,为构建吡喹酮及其类似物中间体提供一种新颖、有效的方法。此外,在对毗喹酮合成路线进行优化设计过程中,发现一种新型机械研磨条件下的无溶剂N-酰基四氢异喹啉氧化开环反应。文中对该类反应的底物范围、反应条件、选择性及反应机理等进行了较全面地研究,同时还将该反应在传统方式下进行以作比较。

全文目录

摘要  5-8
ABSTRACT  8-14
第一章机械化学反应的文献综述  14-35
  1.1 机械化学反应的起源与发展  14-15
  1.2 机械化学反应的方式与历程  15
  1.3 机械球磨技术在有机合成中的应用  15-25
    1.3.1 化学计量的有机反应  15-19
    1.3.2 金属催化的有机反应  19-21
    1.3.3 有机催化不对称反应  21-23
    1.3.4 保护基化学反应  23-24
    1.3.5 富勒烯化学  24-25
  1.4 机械球磨反应的各影响因素  25-27
    1.4.1 球磨机类型  25
    1.4.2 研磨频率v和时间t  25-26
    1.4.3 研磨球的材料密度ρ_(MB)数量n_(MB)及大小d_(MB)  26-27
  1.5 本章总结  27-28
  参考文献  28-35
第二章高速球磨条件下的N-去甲酰基-芳构化反应  35-63
  2.1 前言  35-41
    2.1.1 2-取代喹啉类化合物的合成方法研究  36-40
    2.1.2 课题的提出  40-41
  2.2 结果与讨论  41-50
    2.2.1 N-去甲酰基-芳构化反应的条件选择  42-44
    2.2.2 底物的适用范围  44-48
    2.2.3 反应机理研究  48-49
    2.2.4 添加剂与助磨剂的回收套用  49
    2.2.5 放大反应研究  49-50
  2.3 实验部分  50-57
    2.3.1 主要仪器与试剂  50
    2.3.2 实验过程  50-51
    2.3.3 化合物的结构与表征  51-57
  2.4 本章小结  57-58
  参考文献  58-63
第三章高速球磨条件下的交叉脱氢偶联反应  63-114
  3.1 前言  63-71
    3.1.1 交叉脱氢偶联(CDC)反应研究进展  64-70
    3.1.2 课题的提出  70-71
  3.2 结果与讨论  71-86
    3.2.1 四氢异喹啉和活泼亚甲基化合物的脱氢偶联反应(sp~3 C-H-sp~3 C-H偶联)  71-77
    3.2.2 四氢异喹啉和苯炔类化合物的脱氢偶联反应(sp~3 C-H-sp C-H偶联)  77-82
    3.2.3 四氢异喹啉和吲哚类化合物脱氢偶联反应(sp~3 C-H-aryl-sp~2C-H偶联)  82-86
    3.2.4 放大反应研究  86
  3.3 实验部分  86-107
    3.3.1 主要仪器与试剂  86-87
    3.3.2 实验过程  87-90
    3.3.3 化合物的结构与表征  90-107
  3.4 本章小结  107
  参考文献  107-114
第四章高速球磨条件下的不对称交叉脱氢偶联反应  114-154
  4.1 前言  114-120
    4.1.1 C1-取代的四氢异喹啉类化合物合成方法慨况  115-119
    4.1.2 课题的提出  119-120
  4.2 结果与讨论  120-130
    4.2.1 四氢异喹啉与炔烃不对称脱氢偶联反应的条件选择  120-124
    4.2.2 底物的适用范围  124-129
    4.2.3 反应机理研究  129-130
  4.3 实验部分  130-149
    4.3.1 主要仪器与试剂  130
    4.3.2 实验过程  130-131
    4.3.4 化合物的结构与表征  131-149
  4.4 本章小结  149
  参考文献  149-154
第五章吡喹酮中间体的制备及其衍生反应研究  154-180
  5.1 前言  154-160
    5.1.1 吡喹酮及其中间体制备方法  154-158
    5.1.2 课题的提出  158-160
  5.2 结果与讨论  160-169
    5.2.1 1-氨基甲基四氢异喹啉的合成  160-163
    5.2.2 吡喹酮合成新路线探索中的衍生反应研究  163-169
  5.3 实验部分  169-175
    5.3.1 主要检测仪器与试剂  169
    5.3.2 实验过程  169-171
    5.3.3 化合物的结构与表征  171-175
  5.4 本章小结  175-176
  参考文献  176-180
全文总结与展望  180-182
全文缩略语对照表  182-183
攻读学位期间发表论文及公开专利  183-184
致谢  184

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