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含N天然活性化合物的改性及其金属配合物的合成、结构表征和抗癌活性研究

作　者: 黄克斌
导　师: 梁宏
学　校: 南开大学
专　业: 无机化学
关键词: 氨基磷酸酯 异喹啉 卤代氧化海罂粟碱 铂配合物 过渡金属配合物 稀土金属配合物 抗肿瘤活性 DNA相互作用
分类号: TQ460.1
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


基于顺铂类抗肿瘤药物的一些临床缺点和改进策略,本文主要以具有天然活性的含N化合物为先导化合物,在其基础上引入一些常见的有利于增强抗癌活性的官能团,并用改性后的化合物进行铂类和非铂类金属配化合物的合成、结构表征及其抗肿瘤活性、机制研究。论文研究的内容主要包括以下几个方面：一主要概述顺铂作为抗癌药在临床上的抗癌机制和缺点,以及目前顺铂临床缺点的一些改进方法和策略。另外简单总结了目前非铂类金属化合物的主要研究现状。二以具有天然活性的氨基磷酸为先导化合物,在该母体结构上引入一系列具有凋亡性能的胺化合物以及其它能改进抗癌活性的功能基团,如卤素,萘环等常见增效基团,共合成了30个不同结构的氨基磷酸酯化合物,并用核磁、质谱方法对其结构确定。用合成的氨基磷酸酯化合物与铂中间体反应,共合成了29个类顺铂结构的氨基磷酸酯为非离去基团的铂化合物和一个单功能的卡宾铂化合物,用核磁、质谱、元素分析等分析方法对所有的铂基化合物进行化学结构确定,其中有23个化合物是用单晶衍射分析方法对其结构进一步确定。以顺铂作为阳性对照,用合成的铂化合物进行多个细胞株的抗癌活性筛选,对其活性相对较好的化合物进行细胞水平的抗癌机制研究,并用顺铂的主要抗癌靶点DNA作为研究对象,以凝胶电泳、CD、荧光竞争等方式与顺铂进行DNA相互作用机制对比性研究,所有实验结果表明合成的化合物与顺铂存在不同的抗癌机制。三以具有天然生物活性的异喹啉为母体结构,主要在异喹啉的3,4位置引入具有增强药效的常见官能团——具有增强DNA插入作用的亚甲氧基五元环,其次在1号位置引入吡啶环——有利于螯合金属原子,共合成了两个异喹啉配体：二氢化异喹啉MPDQ和非氢化异喹啉MPQ,用核磁、质谱对其结构鉴定。用这两个新合成的异喹啉衍生物分别与不同Cu(Ⅱ)和Zn(Ⅱ)金属盐进行配位反应,一共合成了6个不同结构的Cu(Ⅱ)化合物和6个Zn(Ⅱ)化合物,另外还用MPDQ试合成了1个Mn(Ⅱ)和1个Ni(Ⅱ)化合物,这些化合物均用单晶衍射分析方法进行结构确定。在体外抗肿瘤活性研究上,用多种癌细胞株对其配体和14个金属化合物进行抗癌活性筛选,整体上Cu(Ⅱ)和Zn(Ⅱ)的化合物活性较好,而Mn(Ⅱ)和Ni(Ⅱ)两个化合物表现出较低的抗癌活性,抗癌机制和DNA的相互作用研究主要选取化合物1和9作为代表进行研究,实验表明化合物1和9抑制细胞生长存在诱导凋亡这种方式,且与线粒体-Caspase-3这条凋亡通路存在相关性。与DNA的相互作用研究表明,它们与DNA相互作用较强,且可能是以插入的方式与DNA发生作用。四设计并多步合成了三个卤代氧化海罂粟碱(X-OG),用核磁、质谱对合成过程的产物进行跟中鉴定,用溶剂热法对这三个配体进行过渡和稀土金属配合物的合成与晶体结构确定。一共合成了14个过渡金属配合物和24个稀土金属配合物,这些化合物全用晶体衍射分析法对其结构确定。然后用MTT法对化合物的抗癌活性进行初筛,其中过渡金属配合物整体比稀土金属配合物活性要好,且整体对HepG2和HeLa这两个细胞株抗癌活性更敏感一些。在分子水平上,选择活性较好的化合物通过各种光谱、电泳等分析手段研究了所有过渡金属配合物和活性较好的稀土化合物与DNA的相互作用机制。研究结果表明：由于氧化阿普菲这类生物碱具有一定的平面性和大π键环状共轭体系结构,因而能够以一定的插入方式键合到DNA的碱基对之间；而本文所合成的金属配合物同样与ct-DNA存在一定的插入作用,且大部分化合物在不同程度上表现出的插入作用明显高于配体,这种插入方式的差异可能与配合物不同‘的金属离子本质以及整个分子的结构大小、空间位阻等因数有关。由此推测化合物的抗肿瘤活性机制可能与配合物能够与DNA发生插入作用、抑制DNA的复制与合成有关,另外配体与金属离子配位后,金属离子在配合物与DNA大分子的相互作用能够发挥其特有的作用,比如通过静电结合、氢键等其他方式与DNA分子骨架上的基团发生作用,从而有助于配体分子对DNA的插入作用,这在本文合成的大多数化合物中都有体现。

全文目录


中文摘要  5-7
Abstract  7-19
第一章 前言  19-40
  第一节 铂类抗癌配合物研究进展  20-32
    1.1.1 经典的类顺铂化合物作用机理  21
    1.1.2 临床缺陷  21-23
    1.1.3 设计和研究铂基抗癌药的新策略  23-32
      1.1.3.1 反式铂(Ⅱ)配合物  23-24
      1.1.3.2 单功能铂(Ⅱ)配合物  24-25
      1.1.3.3 多核铂(Ⅱ)配合物  25-26
      1.1.3.4 前药四价铂(Ⅳ)配合物  26-27
      1.1.3.5 含硫、磷配位原子的铂(Ⅱ)配合物  27-29
      1.1.3.6 含有生物活性基团的铂(Ⅱ)配合物  29-30
      1.1.3.7 具有靶向性载送和运输的铂基化合物  30-32
  第二节 非铂类抗肿瘤配合物研究进展  32-38
    1.2.1 金属钌抗肿瘤化合物研究  33-34
    1.2.2 金属金抗肿瘤化合物研究  34-35
    1.2.3 金属铑抗肿瘤化合物的研究  35-36
    1.2.4 稀土金属抗肿瘤化合物研究  36-37
    1.2.5 其他金属抗肿瘤化合物研究  37-38
  第三节 论文选题依据及意义  38-40
第二章 氨基磷酸酯及其铂金属配合物的合成、表征与抗肿瘤活性研究  40-125
  第一节 引言  40-41
  第二节 氨基磷酸酯配体及铂配合物的合成  41-102
    2.2.1 实验仪器  41
    2.2.2 合成路线  41-42
    2.2.3 配体L及Pt(Ⅱ)配合物合成一般方法  42-43
    2.2.4 各化合物的结构表征  43-102
      2.2.4.1 配体L~1及Pt(Ⅱ)配合物1的结构表征  43-45
      2.2.4.2 配体L~2及Pt(Ⅱ)配合物2的结构表征  45-47
      2.2.4.3 配体L~3及Pt(Ⅱ)配合物3的结构表征  47-50
      2.2.4.4 配体L~4及Pt(Ⅱ)配合物4的结构表征  50-52
      2.2.4.5 配体L~5及Pt(Ⅱ)配合物5的结构表征  52-54
      2.2.4.6 配体L~6及Pt(Ⅱ)配合物6的结构表征  54-56
      2.2.4.7 配体L~7及Pt(Ⅱ)配合物7的结构表征  56-58
      2.2.4.8 配体L~8及Pt(Ⅱ)配合物8的结构表征  58-59
      2.2.4.9 配体L~9及Pt(Ⅱ)配合物9的结构表征  59-61
      2.2.4.10 配体L~10及Pt(Ⅱ)配合物10的结构表征  61-64
      2.2.4.11 配体L~11及Pt(Ⅱ)配合物11的结构表征  64-66
      2.2.4.12 配体L~12及Pt(Ⅱ)配合物12的结构表征  66-67
      2.2.4.13 配体L~13及Pt(Ⅱ)配合物13的结构表征  67-69
      2.2.4.14 配体L~14及Pt(Ⅱ)配合物14的结构表征  69-71
      2.2.4.15 配体L~15及Pt(Ⅱ)配合物15的结构表征  71-74
      2.2.4.16 配体L~16及Pt(Ⅱ)配合物16的结构表征  74-75
      2.2.4.17 配体L~17及Pt(Ⅱ)配合物17的结构表征  75-77
      2.2.4.18 配体L~18及Pt(Ⅱ)配合物18的结构表征  77-78
      2.2.4.19 配体L~19及Pt(Ⅱ)配合物19的结构表征  78-80
      2.2.4.20 配体L~20及Pt(Ⅱ)配合物20的结构表征  80-82
      2.2.4.21 配体L~21及Pt(Ⅱ)配合物21的结构表征  82-84
      2.2.4.22 配体L~22及Pt(Ⅱ)配合物22的结构表征  84-85
      2.2.4.23 配体L~23及Pt(Ⅱ)配合物23的结构表征  85-87
      2.2.4.24 配体L~24及Pt(Ⅱ)配合物24的结构表征  87-89
      2.2.4.25 配体L~25及Pt(Ⅱ)配合物25的结构表征  89-91
      2.2.4.26 配体L~26及Pt(Ⅱ)配合物26的结构表征  91-92
      2.2.4.27 配体L~27及Pt(Ⅱ)配合物27的结构表征  92-94
      2.2.4.28 配体L~28及Pt(Ⅱ)配合物28的结构表征  94-96
      2.2.4.29 配体L~29及Pt(Ⅱ)配合物29的结构表征  96-99
      2.2.4.30 配体L~30及Pt(Ⅱ)配合物30的结构表征  99-102
  第三节 铂配合物的抗肿瘤活性研究  102-117
    2.3.1 实验部分  102-105
      2.3.1.1 实验仪器与试剂  102-103
      2.3.1.2 细胞的接种与培养  103
      2.3.1.3 化合物细胞水平的活性初筛  103
      2.3.1.4 细胞生长抑制实验(MTT法)  103-104
      2.3.1.5 流式细胞术检测化合物对细胞凋亡的影响  104
      2.3.1.6 流式细胞术检测化合物对细胞周期的影响  104
      2.3.1.7 荧光显微镜法对线粒体膜电位的检测  104-105
      2.3.1.8 荧光显微镜法对caspase-3的活性检测  105
    2.3.2 结果与讨论  105-117
      2.3.2.1 体外对肿瘤细胞抗癌活性(IC_(50)值)  105-109
      2.3.2.2 流式细胞术检测金属配合物对肿瘤细胞凋亡的影响  109-111
      2.3.2.3 流式细胞术检测Pt金属配合物对肿瘤细胞周期的影响  111-114
      2.3.2.4 荧光显微镜法检测金属配合物对肿瘤细胞的线粒体膜电位的影响  114
      2.3.2.5 荧光显微镜法或流式细胞术对金属配合物作用后的肿瘤细胞的  114-117
  第四节 铂配合物与DNA的相互作用研究  117-125
    2.4.1 实验部分  118-119
      2.4.1.1 实验仪器与试剂  118
      2.4.1.2 荧光淬灭滴定  118
      2.4.1.3 圆二色光谱测定  118-119
      2.4.1.4 琼脂糖凝胶电泳  119
    2.4.2 结果与讨论  119-125
      2.4.2.1 琼脂糖凝胶电泳  119-121
      2.4.2.2 圆二色光谱的研究  121-123
      2.4.2.3 化合物与EB在ct-DNA体系中的竞争键合  123-125
第三章 3,4-二亚甲氧基-1-吡啶异喹啉及其金属配合物的合成、晶体结构与抗肿瘤活性研究  125-160
  第一节 引言  125
  第二节 3,4-二亚甲氧基-1-吡啶异喹啉配体及金属配合物的合成  125-150
    3.2.1 实验仪器  125-126
    3.2.2 合成路线  126
    3.2.3 配体合成及表征  126-127
    3.2.4 3,4-亚甲氧基-1-吡啶二氢异喹啉生物碱配合物合成及表征  127-150
      3.2.4.1 配合物[Cu_2(MPDQ)_2Cl_4](1)的合成  127
      3.2.4.2 配合物[Cu_2(MPDQ)_2Cl_4](1)的晶体结构表征  127-129
      3.2.4.3 配合物[Cu(MPDQ)(H_2O)(SO_4)](2)的合成  129
      3.2.4.4 配合物[Cu(MPDQ)(H_2O)(SO_4)](2)的晶体结构表征  129-130
      3.2.4.5 配合物[Cu_2(MPDQ)_2(C_2O_4)(CO_4)2](3)的合成  130
      3.2.4.6 配合物[Cu_2(MPDQ)_2(C_2O_4)(ClO_4)_2](3)的晶体结构表征  130-132
      3.2.4.7 配合物[Zn_2(MPDQ)_2Cl_2](4)的合成  132
      3.2.4.8 配合物[Zn_2(MPDQ)_2Cl_2](4)的晶体结构表征  132-133
      3.2.4.9 配合物[Zn_2(MPDQ)_2(ClO_4)C_2H_5OH]ClO_4(5)的合成  133
      3.2.4.10 配合物[Zn_2(MPDQ)_2(ClO_4)C_2H_5OH]ClO_4(5)的晶体结构表征  133-135
      3.2.4.11 配合物[Zn_2(MPDQ)_2(C_2O_4)(NO_3)_2](6)的合成  135
      3.2.4.12 配合物[Zn_2(MPDQ)_2(C_2O_4)(NO_3)_2](6)的晶体结构表征  135-137
      3.2.4.13 配合物[Mn_2(MPDQ)_2Cl_4](7)的合成  137
      3.2.4.14 配合物[Mn_2(MPDQ)_2Cl_4](7)的晶体结构表征  137-138
      3.2.4.15 配合物[Ni(MPDQ)_2(ClO_4)_2CH_3OH](8)的合成  138
      3.2.4.16 配合物[Ni(MPDQ)_2(ClO_4)_2CH_3OH](8)的晶体结构表征  138-140
      3.2.4.17 配合物[Cu_2(MPQ)_2Cl_4](9)的合成  140
      3.2.4.18 配合物[Cu_2(MPQ)_2Cl_4](9)的晶体结构表征  140-141
      3.2.4.19 配合物[Cu_4(MPQ)_4(H_2O)_2(ClO_4)_2](10)的合成  141
      3.2.4.20 配合物[Cu_4(MPQ)_4(H_2O)_2(ClO_4)_2](10)的晶体结构表征  141-143
      3.2.4.21 配合物[Cu_2(MPQ)_2Cl_5](11)的合成  143
      3.2.4.22 配合物[Cu_2(MPQ)_2Cl_5](11)的晶体结构表征  143-144
      3.2.4.23 配合物[Zn_2(MPQ)_2Cl_2](12)的合成  144-145
      3.2.4.24 配合物[Zn_2(MPQ)_2Cl_2](12)的晶体结构表征  145-146
      3.2.4.25 配合物[Zn(MPQ)_2H_2O](ClO_4)_2(13)的合成  146
      3.2.4.26 配合物[Zn(MPQ)_2H_2O](ClO_4)_2(13)的晶体结构表征  146-148
      3.2.4.27 配合物[Zn_2(MPQ)_2Cl_2(NO_3)_2](14)的合成  148
      3.2.4.28 配合物[Zn_2(MPQ)_2Cl_2(NO_3)_2](14)的晶体结构表征  148-150
  第三节 配体及配合物的抗肿瘤活性研究  150-155
    3.3.1 实验部分  150-151
      3.3.1.1 实验仪器与试剂  150
      3.3.1.2 细胞的接种与培养  150
      3.3.1.3 化合物细胞水平的活性初筛  150
      3.3.1.4 细胞生长抑制实验(MTT法)  150
      3.3.1.5 流式细胞术检测化合物对细胞凋亡的影响  150
      3.3.1.6 荧光显微镜法对线粒体膜电位的检测  150-151
      3.3.1.7 荧光显微镜法对caspase-3的活性检测 #1  151
    3.3.2 结果与讨论  151-155
      3.3.2.1 体外对肿瘤细胞抗癌活性(IC_(50)值)  151-152
      3.3.2.2 流式细胞术检测金属配合物对肿瘤细胞凋亡的影响  152-153
      3.3.2.3 荧光显微镜法检测金属配合物对肿瘤细胞的线粒体膜电位的影响  153-154
      3.3.2.4 荧光显微镜法检测金属配合物对肿瘤细胞的caspase-3活性检测  154-155
  第四节 配体及金属配合物与DNA的相互作用研究  155-160
    3.4.1 实验部分  155-156
      3.4.1.1 实验仪器与试剂  155
      3.4.1.2 荧光淬灭滴定  155
      3.4.1.3 圆二色光谱测定  155-156
      3.4.1.4 琼脂糖凝胶电泳  156
    3.4.2 结果与讨论  156-160
      3.4.2.1 化合物与EB在ct-DNA体系中的竞争键合  56-157
      3.4.2.2 圆二色光谱的研究  157-158
      3.4.2.3 琼脂糖凝胶电泳  158-160
第四章 卤代氧化海罂粟碱(X-OG)及其金属配合物的合成、表征及抗肿瘤活性和DNA的相互作用研究  160-271
  第一节 引言  160-161
  第二节 卤代氧化海罂粟碱的合成与表征  161-168
    4.2.1 实验仪器  161
    4.2.2 合成路线图  161
    4.2.3 合成方法及表征  161-168
      4.2.3.1 2-溴-4,5-二甲氧基苯乙酸2的合成及表征  161-162
      4.2.3.2 酰化产物3的合成及表征  162
      4.2.3.3 异喹啉化合物5的合成及表征  162-163
      4.2.3.4 异喹啉化合物6的合成及表征  163
      4.2.3.5 化合物7的合成及表征  163-165
      4.2.3.6 化合物8的合成及表征  165
      4.2.3.7 氯代海罂粟碱Cl-(9)的合成及表征  165
      4.2.3.8 溴代海罂粟碱Br-(9)的合成及表征  165-166
      4.2.3.9 碘代海罂粟碱Ⅰ-(9)的合成及表征  166
      4.2.3.10 氯代氧化海罂粟碱(Cl-OG)的合成及表征  166
      4.2.3.11 溴代氧化海罂粟碱(Br-OG)的合成及表征  166-168
      4.2.3.12 碘代氧化海罂粟碱(I-OG)的合成及表征  168
  第三节 卤代氧化海罂粟碱(X-OG)配合物的合成、表征及晶体结构  168-257
    4.3.1 氯代氧化海罂粟碱Zn(Ⅱ)配合物[Zn(Cl-OG)Cl_2CH_3OH](1)的合成、表征及晶体结构  168-170
      4.3.1.1 配合物[Zn(Cl-OG)Cl_2CH_3OH](1)的合成  168-169
      4.3.1.2 配合物[Zn(Cl-OG)Cl_2CH_3OH](1)的晶体结构表征  169-170
    4.3.2 氯代氧化海罂粟碱Pd配合物[Pd(Cl-OG)Cl_2](2)的合成及晶体结构表征  170-172
      4.3.2.1 配合物[Pd(Cl-OG)Cl_2](2)的合成  170
      4.3.2.2 配合物[Pd(Cl-OG)Cl_2](2)的晶体结构表征  170-172
    4.3.3 氯代氧化海罂粟碱Co配合物[Co(Cl-OG)_2(SO_4)_2](3)的合成及晶体结构表征  172-174
      4.3.3.1 配合物[Co(Cl-OG)_2(SO_4)_2](3)的合成  172
      4.3.3.2 配合物[Co(Cl-OG)_2(SO_4)_2](3)的晶体结构表征  172-174
    4.3.4 氯代氧化海罂粟碱Mn配合物[Mn(Cl-OG)Cl_2CH_3OH](4)的合成及晶体结构表征  174-176
      4.3.4.1 配合物[Mn(Cl-OG)Cl_2CH_3OH](4)的合成  174-175
      4.3.4.2 配合物[Mn(Cl-OG)Cl_2CH_3OH](4)的晶体结构表征  175-176
    4.3.5 溴代氧化海罂粟碱Cu配合物[Cu(Br-OG)Cl_2CH_3OH](5)的合成及晶体结构表征  176-178
      4.3.5.1 配合物[Cu(Br-OG)Cl_2CH_3OH](5)的合成  176-177
      4.3.5.2 配合物[Cu(Br-OG)Cl_2CH_3OH](5)的晶体结构表征  177-178
    4.3.6 溴代氧化海罂粟碱Zn配合物[Zn(Br-OG)Cl_2CH_3OH](6)的合成及晶体结构表征  178-180
      4.3.6.1 配合物[Zn(Br-OG)Cl_2CH_3OH](6)的合成  178
      4.3.6.2 配合物[Zn(Br-OG)Cl_2CH_3OH](6)的晶体结构表征  178-180
    4.3.7 溴代氧化海罂粟碱Co配合物[Co(Br-OG)_2(ClO_4)_2](7)的合成及晶体结构表征  180-182
      4.3.7.1 配合物[Co(Br-OG)_2(ClO_4)_2](7)的合成  180
      4.3.7.2 配合物[Co(Br-OG)_2(ClO_4)_2](7)的晶体结构表征  180-182
    4.3.8 溴代氧化海罂粟碱Mn配合物[Mn(Br-OG)_2(Cl_O4)_2](8)的合成及晶体结构表征  182-184
      4.3.8.1 配合物[Mn(Br-OG)_2(ClO_4)_2](8)的合成  182-183
      4.3.8.2 配合物[Mn(Br-OG)_2(ClO_4)_2](8)的晶体结构表征  183-184
    4.3.9 溴代氧化海罂粟碱Mn配合物[Mn(Br-OG)_2Cl_2](9)的合成及晶体结构表征  184-186
      4.3.9.1 配合物[Mn(Br-OG)_2Cl_2](9)的合成  184-185
      4.3.9.2 配合物[Mn(Br-OG)_2Cl_2](9)的晶体结构表征  185-186
    4.3.10 溴代氧化海罂粟碱Ni配合物[Ni(Br-OG)_2(ClO_4)_2](10)的合成及晶体结构表征  186-188
      4.3.10.1 配合物[Ni(Br-OG)_2(C1O_4)_2](10)的合成  186-187
      4.3.10.2 配合物[Ni(Br-OG)_2(C1O_4)_2](10)的晶体结构表征  187-188
    4.3.11 溴代氧化海罂粟碱Pd配合物[Pd(Br-OG)Cl_2](11)的合成及晶体结构表征  188-190
      4.3.11.1 配合物[Pd(Br-OG)Cl_2](11)的合成  189
      4.3.11.2 配合物[Pd(Br-OG)Cl_2](11)的晶体结构表征  189-190
    4.3.12 溴代氧化海罂粟碱Rh配合物[Rh(Br-OG)Cl_3DMSO](12)的合成及晶体结构表征  190-193
      4.3.12.1 配合物[Rh(Br-OG)Cl_3DMSO](12)的合成  190-191
      4.3.12.2 配合物[RhBr-OGCl-3DMSO](12)的晶体结构表征  191-193
    4.3.13 碘代氧化海罂粟碱Zn配合物[Zn(I-OG)Cl_2CH_3OH](13)的合成及晶体结构表征  193-195
      4.3.13.1 配合物[Zn(I-OG)Cl_2CH_3OH](13)的合成  193
      4.3.13.2 配合物[zn(I-OG)Cl_2CH_3OH](13)的晶体结构表征  193-195
    4.3.14 配合物[Ru(I-OG)Cl_2(DMSO)_2](14)的合成和晶体结构表征  195-197
      4.3.14.1 配合物[Ru(I-OG)Cl_2(DMSO)_2](14)的合成  195
      4.3.14.2 配合物Ru(I-OG)Cl_2(DMSO)_2](14)晶体结构表征  195-197
    4.3.15 溴代氧化海罂粟碱Er配合物[Er(Br-OG)(Br-HOG)(NO_3)_2](15)的合成及晶体结构表征  197-200
      4.3.15.1 配合物[Er(Br-OG)(Br-HOG)(NO_3)_2](15)的合成  197
      4.3.15.2 配合物[Er(Br-OG)(Br-HOG)(NO_3)_2](15)的晶体结构表征  197-200
    4.3.16 溴代氧化海罂粟碱Eu配合物[Eu(Br-OG)_2(NO_3)_3](16)的合成及晶体结构表征  200-202
      4.3.16.1 配合物[Eu(Br-OG)_2(NO_3)_3](16)的合成  200
      4.3.16.2 配合物[Eu(Br-OG)_2(NO_3)_3](16)的晶体结构表征  200-202
    4.3.17 溴代氧化海罂粟碱Dy配合物[Dy(Br-OG)_2(NO_3)_3](17)的合成及晶体结构表征  202-205
      4.3.17.1 配合物[Dy(Br-OG)_2(NO_3)_3](17)的合成  203
      4.3.17.2 配合物[Dy(Br-OG)_2(NO_3)_3](17)的晶体结构表征  203-205
    4.3.18 溴代氧化海罂粟碱Ce配合物[Ce(Br-OG)_3(NO_3)_3](18)的合成及晶体结构表征  205-208
      4.3.18.1 配合物[Ce(Br-OG)_2(NO_3)_3](18)的合成  205-206
      4.3.18.2 配合物[Ce(Br-OG)_3(NO_3)_3](18)的晶体结构表征  206-208
    4.3.19 溴代氧化海罂粟碱Gd配合物[Gd(Br-OG)(Br-HOG)(NO_3)_2](19)的合成及晶体结构表征  208
    4.3.19.1 配合物[Gd(Br-OG)(Br-HOG)(NO_3)_2](19)的合成  208-210
      4.3.19.2 配合物[Gd(Br-OG)(Br-HOG)(NO_3)_2](19)的晶体结构表征  208-210
    4.3.20 溴代氧化海罂粟碱Ho配合物[Ho(Br-OG)(Br-HOG)(NO_3)_2](20)的合成及晶体结构表征  210-213
      4.3.20.1 配合物[Ho(Br-OG)_2(Br-HOG)NO_3)_2](20)的合成  210
      4.3.20.2 配合物[Ho(Br-OG)(Br-HOG)NO_3)_2](20)的晶体结构表征  210-213
    4.3.21 溴代氧化海罂粟碱Nd配合物[Nd(Br-OG)3(NO_3)_3](21)的合成及晶体结构表征  213-215
      4.3.21.1 配合物[Nd(Br-OG)_3(NO_3)_3](21)的合成  213
      4.3.21.2 配合物[Nd(Br-OG)_3(NO_3)_3](21)的晶体结构表征  213-215
    4.3.22 溴代氧化海罂粟碱Pr配合物[Pr(Br-OG)_3(NO_3)_3](22)的合成及晶体结构表征  215-217
      4.3.22.1 配合物[Pr(Br-OG)_3(NO_3)_3](22)的合成  215
      4.3.22.2 配合物[Pr(Br-OG)_3(NO_3)_3](22)的晶体结构表征  215-217
    4.3.23 溴代氧化海罂粟碱Tb配合物[Tb(Br-OG)(Br-HOG)(NO_3)_2](23)的合成及晶体结构表征  217-220
      4.3.23.1 配合物[Tb(Br-OG)(Br-HOG)(NO_3)_2](23)的合成  217-218
      4.3.23.2 配合物[Tb(Br-OG)(Br-HOG)(NO_3)_2](23)的晶体结构表征  218-220
    4.3.24 溴代氧化海罂粟碱Tm配合物[Tm(Br-OG)(Br-HOG)(NO_3)_2](24)的合成及晶体结构表征  220-223
      4.3.24.1 配合物[Tm(Br-OG)(Br-HOG)(NO_3)_2](24)的合成  220
      4.3.24.2 配合物[Tm(Br-OG)(Br-HOG)(NO_3)_2](24)的晶体结构表征  220-223
    4.3.25 溴代氧化海罂粟碱Y配合物[Y(Br-OG)(Br-HOG)(NO_3)_2](25)的合成及晶体结构表征  223-225
      4.3.25.1 配合物[Y(Br-OG)(Br-HOG)(NO_3)_2](25)的合成  223
      4.3.25.2 配合物[Y(Br-OG)(Br-HOG)(NO_3)_2](25)的晶体结构表征  223-225
    4.3.26 溴代氧化海罂粟碱Sm配合物[Sm(Br-OG)_2(NO_3)_3](26)的合成及晶体结构表征  225-227
      4.3.26.1 配合物[Sm(Br-OG)2(NO_3)_3](26)的合成  225
      4.3.26.2 配合物[Sm(Br-OG)2(NO_3)_3](26)的晶体结构表征  225-227
    4.3.27 碘代氧化海罂粟碱Er配合物[Er(I-OG)2(NO_3)_3H2_O](27)的合成及晶体结构表征  227-229
      4.3.27.1 配合物[Er(I-OG)_2(NO_3)_3H_2O](27)的合成  227
      4.3.27.2 配合物[Er(I-OG)_2(NO_3)_3H_2O](27)的晶体结构表征  227-229
    4.3.28 碘代氧化海罂粟碱Eu配合物[Eu(I-OG)2(NO_3)_3](28)的合成及晶体结构表征  229-232
      4.3.28.1 配合物[Eu(I-OG)_2(NO_3)_3](28)的合成  229-230
      4.3.28.2 配合物[Eu(I-OG)_2(NO_3)_3](28)的晶体结构表征  230-232
    4.3.29 碘代氧化海罂粟碱Ho配合物[Ho(I-OG)(I-HOG)(NO_3)_2](29)的合成及晶体结体结构表征  232-235
      4.3.29.1 配合物[Ho(I-OG)(I-HOG)(NO_3)_2](29)的合成  232
      4.3.29.2 配合物[Ho(I-OG)(I-HOG)(NO_3)_2](29)的晶体结构表征  232-235
    4.3.30 碘代氧化海罂粟碱Tm配合物[Tm(I-OG)_2(NO_3)_3](30)的合成及晶体结构表征  235-237
      4.3.30.1 配合物[Tm(I-OG)_2(NO_3)_3](30)的合成  235
      4.3.30.2 配合物[Tm(I-OG)_2(NO_3)_3](30)的晶体结构表征  235-237
    4.3.31 碘代氧化海罂粟碱La配合物[La(I-OG)_3(NO_3)_3](31)的合成及晶体结构表征  237-240
      4.3.31.1 配合物[La(I-OG)_3(NO_3)_3](31)的合成  237
      4.3.31.2 配合物[La(I-OG)_3(NO_3)_3](31)的晶体结构表征  237-240
    4.3.32 碘代氧化海罂粟碱Y配合物[Y(I-OG)(I-HOG)(NO_3)_2](32)的合成及晶体结构表征  240-242
      4.3.32.1 配合物[Y(I-OG)(I-HOG)(NO_3)_2](32)的合成  240
      4.3.32.2 配合物[Y(I-OG)(I-HOG)(NO_3)_2](32)的晶体结构表征  240-242
    4.3.33 碘代氧化海罂粟碱Tb配合物[Tb(I-OG)(I-HOG)(NO_3)_2](33)的合成及晶体结构表征  242-245
      4.3.33.1 配合物[Tb(I-OG)(I-HOG)(NO_3)_2](33)的合成  242
      4.3.33.2 配合物[Tb(I-OG)(I-HOG)(NO_3)_2](33)的晶体结构表征  242-245
    4.3.34 碘代氧化海罂粟碱Pr配合物[Pr(I-OG)_3(NO_3)_3](34)的合成及晶体结构表征  245-247
      4.3.34.1 配合物[Pr(I-OG)_3(NO_3)_3](34)的合成  245
      4.3.34.2 配合物[Pr(I-OG)_3(NO_3)_3](34)的晶体结构表征  245-247
    4.3.35 碘代氧化海罂粟碱Nd配合物[Nd(I-OG)_3(NO_3)_3](35)的合成及晶体结构表征  247-250
      4.3.35.1 配合物[Nd(I-OG)_3(NO_3)_3](35)的合成  247
      4.3.35.2 配合物[Nd(I-OG)_3(NO_3)_3](35)的晶体结构表征  247-250
    4.3.36 碘代氧化海罂粟碱Lu配合物[Lu(I-OG)_3(NO_3)_3](36)的合成及晶体结构表征  250-252
      4.3.36.1 配合物[Lu(I-OG)_3(NO_3)_3](36)的合成  250
      4.3.36.2 配合物[Lu(I-OG)_3(NO_3)_3](36)的晶体结构表征  250-252
    4.3.37 碘代氧化海罂粟碱Gd配合物[Gd(I-OG)(I-HOG)(NO_3)_2](37)的合成及晶体结构表征  252-254
      4.3.37.1 配合物[Gd(I-OG)(I-HOG)(NO_3)_2](37)的合成  252
      4.3.37.2 配合物[Gd(I-OG)(I-HOG)(NO_3)_2](37)的晶体结构表征  252-254
    4.3.38 碘代氧化海罂粟碱Dy配合物[Dy(I-OG)_2(NO_3)_2H_2O](38)的合成及晶体结构表征  254-257
      4.3.38.1 配合物[Dy(I-OG)_2(NO_3)_2H_2O](38)的合成  255
      4.3.38.2 配合物[Dy(I-OG)_2(NO_3)_2H_2O](38)的晶体结构表征  255-257
  第四节 卤代氧化海罂粟碱及其配合物的抗肿瘤活性研究  257-260
    4.4.1 实验部分  257-258
      4.4.1.1 实验仪器与试剂  257
      4.4.1.2 细胞的接种与培养  257-258
      4.4.1.3 化合物细胞水平的活性初筛  258
      4.4.1.4 细胞生长抑制实验(MTT法)  258
    4.4.2 结果与讨论  258-260
  第五节 金属配合物与DNA的相互作用研究  260-271
    4.5.1 实验部分  260
      4.5.1.1 实验仪器与试剂  260
      4.5.1.2 荧光淬灭滴定  260
      4.5.1.3 圆二色光谱测定  260
      4.5.1.4 琼脂糖凝胶电泳  260
    4.5.2 结果与讨论  260-271
      4.5.2.1 化合物与EB在ct-DNA体系中的竞争键合  260-263
      4.5.2.2 圆二色光谱的研究  263-267
      4.5.2.3 琼脂糖凝胶电泳  267-271
参考文献  271-282
  第一章 参考文献  271-278
  第二章 参考文献  278-280
  第三章 参考文献  280-281
  第四章 参考文献  281-282
总结  282-284
  研究成果和创新之处  282-283
  存在的不足和后续研究展望  283-284
致谢  284-286
个人简历、在学期间发表的学术论文及研究成果  286

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 一般性问题 > 基础理论
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