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丙型肝炎病毒（HCV）NS5B聚合酶抑制剂的定量构效关系研究

作　者: 刘少鹏
导　师: 陶士珩; 王永华
学　校: 西北农林科技大学
专　业: 生物信息学
关键词: 丙型肝炎病毒 NS5B 定量构效关系
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus, HCV）是引起慢性肝炎进而导致肝硬化和肝癌的主要病原体之一。由于对丙型肝炎，目前尚无既有效且副作用较低的治疗方法，因此，开发新的方法和药物来治疗丙型肝炎病毒感染是急切和重要的。NS5B聚合酶是HCV复制过程中的关键酶，是单链病毒RNA合成双链RNA所必须的。此外，人类细胞中不表达与NS5B聚合酶功能相近的酶，使针对NS5B聚合酶的抑制剂具有良好的选择性。因此，NS5B聚合酶成为抗HCV药物开发的重要靶点，受到广泛的关注。本文主要采用了2D-QSAR和3D-QSAR分别对苯并噻二嗪衍生物和吲哚C3吡啶酮衍生物两类NS5B聚合酶抑制剂进行研究，建立了具有一定可靠性且预测能力良好的2D-QSAR和3D-QSAR模型，为设计高活性的NS5B聚合酶抑制剂提供了有价值的理论参考。研究内容主要包括以下两个方面：（1）我们使用了多元线性回归方法对苯并噻二嗪衍生物各数据集的抑制剂分子分别建立了QSAR模型，所有的QSAR模型都经过了内部验证和外部验证。其中，对于1a基因型，由pEC50建立的模型具有较高的R2、Qtest2、QLOO2值和F值以及较低的SEE和SEP值，分别为0.89、0.82、0.73、41.03、0.31和0.38，说明该模型可靠且具有良好的预测能力；而对于1b基因型，由pIC50建立的模型则相对较好。（2）我们通过对于35个新合成的吲哚基C3吡啶酮衍生物的3D-QSAR研究，建立了较好的CoMFA模型，Q2和Rpred2分别为0.527和0.882，说明该模型具有较好的预测能力；较低的SEE （0.212）、SEP（0.473）和较高的F检验值（62.30），说明该模型比较可靠。由CoMFA模型结果可以观察到，立体场对于抑制活性的贡献大于静电场对活性的贡献，说明立体场对抑制剂分子与蛋白质大分子的相互作用的影响相对静电场的影响更加明显。此外，两个分子描述符MATS3e和G3m对模型的贡献率分别为0.113和0.051。它们的加入使产生的模型更加可靠，并且具有更好的预测能力。

全文目录


摘要  6-7
ABSTRACT  7-11
第一章 文献综述  11-23
  1.1 计算机辅助药物设计简介  11-14
    1.1.1 基于配体的药物设计方法简介  13
    1.1.2 基于受体的药物设计方法简介  13-14
  1.2 定量构效关系  14-16
    1.2.1 定量构效关系（QSAR）概述  14-15
    1.2.2 定量构效关系的分类  15-16
  1.3 本文所涉及的方法简介  16-18
    1.3.1 多元线性回归（MLR）  16-17
    1.3.2 偏最小二乘法（PLS）  17
    1.3.3 比较分子场（CoMFA）方法和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）方法  17-18
  1.4 丙型肝炎病毒（HCV）及 HCV NS5B 聚合酶概述  18-22
    1.4.1 丙型肝炎病毒的发现、传播途径及丙型肝炎的发展现状  18-20
    1.4.2 HCV NS5B 聚合酶的结构和功能  20-21
    1.4.3 HCV NS5B 聚合酶抑制剂  21-22
  1.5 研究的目的和意义  22-23
第二章 苯并噻二嗪衍生物抑制剂的 2D-QSAR 研究  23-34
  2.1 数据来源  23
  2.2 建模方法  23-26
    2.2.1 分子描述符的计算与选取  23-24
    2.2.2 统计学方法  24-26
  2.3 结果与讨论  26-34
    2.3.1 HCV 1a 基因型（GT-1a）NS5B 聚合酶抑制剂  26-28
    2.3.2 HCV 1b 基因型（GT-1b）NS5B 聚合酶抑制剂  28-31
    2.3.3 应用范围和奇异值  31-34
第三章 吲哚基 C3 吡啶酮衍生物抑制剂的 3D-QSAR 研究  34-42
  3.1 数据来源  34
  3.2 吲哚基 C3 吡啶酮衍生物抑制剂的 3D-QSAR 建模  34-36
    3.2.1 分子构象优化和分子叠合  34-35
    3.2.2 分子描述符的计算与选择  35
    3.2.3 分子力场的计算以及偏最小二乘法（PLS）分析  35-36
  3.3 结果与讨论  36-42
    3.3.1 CoMFA 及 CoMSIA 模型分析  36-38
    3.3.2 3D-QSAR 等势图结果与分析  38-42
第四章 结论  42-43
参考文献  43-49
附录  49-66
致谢  66-67
作者简介  67

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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