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舌癌耐药相关基因（TCRP1）特异性介导铂类抗癌药物耐受的进一步研究

作　者: 封美玲
导　师: 贺智敏
学　校: 中南大学
专　业: 病理学与病理生理学
关键词: 舌癌耐药相关基因(TCRP1) 顺铂(cDDP) 奥沙利铂(L-OHP) c-MYC NF-κB
分类号: R739.8
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

背景与目的舌癌耐药相关基因(TCRP1)是本课题组从舌癌多药耐药细胞系Tca8113/PYM自主克隆的新基因。前期的体内外实验发现TCRP1基因受控于转录因子c-MYC,并经AKT/NF-KB等抗凋亡途径特异性介导舌癌细胞顺铂耐药和放疗耐受；同时TCRP1不仅在舌癌组织中高表达,在肺癌,卵巢癌,乳腺癌等多种组织的表达也高于其相应的正常组织,提示TCRP1基因可能参与多种肿瘤的铂类药物化疗耐受。为证实这一假设,本研究拟检测TCRP1表达与上述肿瘤继发性铂类药物抗性的关系,并在一系列肺癌细胞系中观测TCRP1基因表达与原发性铂类抗癌药物耐受的关系。为明确TCRP1基因特异性介导铂类抗癌药物耐受的标志物作用,开展以TCRP1为靶标的化疗耐受预测和干预提供进一步证据。方法(1)以顺铂耐受的舌癌细胞系(Tca8113/PYM)为阳性对照,顺铂敏感的乳腺癌细胞系(MCF-7/5-FU)为阴性对照,QPCR, Western Blot和MTS检测卵巢癌细胞(COC1和COC1/DDP)、肺癌细胞(A549和A549/DDP)TCRP1基因的表达与铂类药物(顺铂cDDP和奥沙利铂L-OHP)敏感性的关系。(2)MTS筛选8种不同类型肺癌细胞系对顺铂的药物敏感性,QPCR和Western Blot检测这些细胞中TCRP1基因的表达,分析TCRP1基因表达与原发性耐药的相关性。(3) si-RNA干扰以上获得性及先天性耐药株细胞TCRP1和c-MYC基因；Bay11-7082抑制细胞NF-κB活性,MTS和Western Blot检测处理后铂类药物敏感性及其相关信号分子的改变,进一步阐述c-MYC对TCRP1的表达调控及TCRP1介导铂类药物耐药的分子机制。结果(1)TCRP1基因在COC1/DDP,A549/DDP和Tca8113/PYM的表达明显高于各自的亲代细胞,在MCF-7/5-FU中TCRP1的表达与亲代细胞无明显差异；TCRP1高表达细胞株对铂类药物(cDDP和L-OHP)的药物敏感性明显低于低表达细胞。两者存在正相关关系(rcDDp=0.67,rL_OHp=0.83；p<0.05)。(2)8种肺癌细胞系中TCRP1基因的表达与顺铂的耐药性呈现正相关(r=0.68；p<0.05)。其中TCRP1基因表达最高的95D细胞比表达量最低的H1299细胞对cDDP和L-OHP的耐药性分别增加5.5、5.6倍。(3)干扰获得性耐药株(COC1/DDP,A549/DDP和Tca8113/PYM)及先天性耐药株95D细胞TCRP1, c-MYC,及抑制NF-κB都能一定程度逆转c-MYC正性调控的TCRP1通过AKT/NF-κB/Bcl-2介导的铂类化疗耐受。结论(1) TCRP1基因不仅介导舌癌细胞的化疗耐受,也介导肺癌,卵巢癌等多种肿瘤的化疗耐受；(2) TCRP1基因不仅介导肿瘤化疗的继发性耐受,也介导其原发性化疗耐受；(3)TCRP1不仅介导顺铂化疗耐受,也介导奥沙利铂的化疗耐受。

全文目录

摘要  4-6
ABSTRACT  6-10
缩略词表  10-11
前言  11-14
实验设计路线图  14-15
第一部分 TCRP1基因特异性介导铂类抗癌药物获得性耐受  15-40
  1.1 引言  15
  1.2 材料与方法  15-23
  1.3 结果  23-37
  1.4 讨论  37-40
第二部分 TCRP1基因特异性介导铂类抗癌药物先天性耐受  40-52
  2.1 引言  40
  2.2 材料与方法  40-41
  2.3 结果  41-50
  2.4 讨论  50-52
结论  52-53
参考文献  53-57
综述  57-69
  参考文献  65-69
致谢  69-70
攻读学位期间主要成果  70

舌癌耐药相关基因（TCRP1）特异性介导铂类抗癌药物耐受的进一步研究

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