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新辅助化疗与肺腺癌组织中EGFR基因突变和ERCC1基因的关系研究

作　者: 柯宏刚
导　师: 沈振亚
学　校: 苏州大学
专　业: 胸心血管外科
关键词: 表皮生长因子受体核苷酸切除修复交叉互补组1 突变肺腺癌化疗
分类号: R734.2
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

背景：近年来，随着各种前瞻性随机对照研究方法的展开，新辅助化疗在肺癌治疗中显示出良好的应用前景，已成为肺癌多学科综合治疗中的重要组成部分。目前学者们普遍认为，新辅助化疗可以减小患者的肿瘤负荷，提高手术完全切除率，延长患者生存期等，但在毒性反应、术后并发症的发生率以及生存时间等问题上仍存有争议。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinaseinhibitors, EGFR-TKIs）药物目前已广泛应用于中晚期肺癌的辅助治疗，其良好的治疗效果与肺癌组织中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因是否发生突变有重要关联。随着治疗的逐步深入，含铂化疗联合药物靶向治疗也越来越多的在临床中实施。确定含铂化疗是否会改变EGFR基因突变状态将有助于分析两种治疗手段的联合是否存在优势。核苷酸剪切修复交叉互补基因1（Excision RepairCross Complementation group1，ERCC1）与含铂化疗的关系也是近来肺癌个体化治疗的热点之一。ERCC1基因的表达与含铂化疗的疗效密切相关。同时分析含铂新辅助化疗、EGFR基因突变状态的变化以及ERCC1基因的表达将有助于临床医师合理用药，指导未来肺癌的综合治疗。本研究分为三个阶段：首先对107例肺腺癌患者含铂新辅助化疗后的临床疗效进行分析，之后探讨了含铂新辅助化疗与肺腺癌组织中EGFR基因突变状态的变化以及EGFR基因突变状态的改变与ERCC1基因表达的关系。第一部分新辅助化疗对Ⅱ a-Ⅲ a期肺腺癌的疗效分析目的：探讨新辅助化疗对临床IIa-IIIa期肺腺癌患者的临床疗效。方法：入组病例均来自南通大学附属医院2006年7月～2009年6月期间的住院患者。按治疗方法的不同分为两组，I组病例为107例cIIa-cIIIa的肺腺癌住院患者，术前经纤维支气管镜、肺穿刺、电视纵纵膈镜或胸腔镜获取标本。含铂新辅助双药化疗即培美曲塞（500mg/m2,d1）+顺铂（75mg/m2,d1）共2个疗程。3周后按RECIST标准分析化疗疗效，并评估毒性反应，之后行肺癌根治术并再获标本。II组病例为同期手术的100例cIIa-cIIIa期的非小细胞肺癌患者。分析含铂新辅助化疗的毒性反应，比较两组在术后并发症发生率、免疫功能变化及术后无疾病生存时间（disease freesurvival time, DFS）（仅IIIa期患者）的差异。结果：I组新辅助化疗后部分缓解（partial response, PR）27.1%（29/107），疾病稳定（stable disease, SD）61.7%（66/107），疾病进展（progresive disease, PD）11.2%（12/107）。I组患者新辅助化疗的毒性反应主要以血液系统的嗜中性粒细胞减少症有为著。I、II组患者在术后并发症的发生率、免疫功能变化的比较上无显著性差异。随访I、II组IIIa期患者的DFS，结果显示：与单纯手术相比，新辅助化疗联合手术可显著延长IIIa期患者术后的DFS（P=0.0388）。结论：2个周期的新辅助化疗及3周后根治手术不会增加术后并发症的发生率，不影响患者术前的免疫功能，并可以显著延长IIIa期肺腺癌患者术后的DFS。第二部分新辅助化疗与肺腺癌组织中EGFR基因突变状态变化的研究目的：探讨新辅助化疗前后肺腺癌组织中EGFR基因突变状态的变化。方法：将I组患者化疗前后收集的标本进行脱蜡处理，提取标本中肿瘤DNA，质控后行PCR扩增并纯化。直接测序法检测标本中EGFR基因突变的情况，包括Exon19缺失和Exon21点突变，建立完整的数据后，统计学分析含铂新辅助化疗前后EGFR基因突变的状态是否发生变化，并分析该变化与新辅助化疗的疗效以及临床病理特征的关系。随访新辅助化疗后EGFR基因突变型与野生型患者的DFS，Kaplan-Meier法分析有无差异。建立COX风险比例模型，探讨影响预后的因素。结果：新辅助化疗前后肺腺癌组织中EGFR基因突变发生率分别为57.0%（61/107）和65.4%（70/107）,统计学无差异（P=0.067），其中，化疗前后外显子19突变率为46.4%（22/61）和44.6%（25/70），外显子21突变率为25.0%（14/61）和28.6%（16/70）。EGFR基因突变状态发生变化的19例包括EGFR突变阴性→阳性14例，EGFR突变阳性→阴性5例，上述比较均无统计学差异。新辅助化疗的疗效与EGFR基因突变状态变化比较无显著性差异（P=0.864）。EGFR基因突变主要以女性（化疗前：P=0.003；化疗后：P=0.012）和不吸烟者多见（化疗前：P=0.007；化疗后：P=0.000），与其他病理因素无关（P＞0.05）。新辅助化疗后突变型患者的DFS优于野生型，统计学上有显著性差异(P=0.0135），COX风险模型显示：纵膈淋巴结转移(P=0.000)、分化程度(P=0.000)、肿瘤大小(P=0.001)以及EGFR基因突变状态改变(P=0.044)与患者的预后有关。结论：新辅助化疗与肺腺癌组织中EGFR基因突变状态的变化无关。第三部分新辅助化疗后肺腺癌组织中ERCC1的表达与EGFR基因突变的关系目的：探讨新辅助化疗后肺腺癌组织中ERCC1的表达与EGFR基因突变状态的变化是否相关。方法：采用免疫组化技术分析I组肺腺癌患者石蜡组织标本中ERCC1基因的表达情况，判断其与新辅助化疗（含铂类药物）疗效的关系，并分析ERCC1阳性表达与阴性表达患者的术后无疾病生存时间。在此同时，将EGFR基因突变状态发生变化和未发生变化的患者再进行分组，分析ERCC1基因的表达与EGFR基因突变状态的变化之间有无相关性。结果：肺腺癌组织中ERCC1的表达情况与新辅助化疗（含铂类药物）的效果显著相关（P=0.000）。ERCC1阴性表达组患者在新辅助化疗+手术的DFS明显优于阳性表达组，两者比较有显著性差异。新辅助化疗后肺腺癌组织中ERCC1阴性表达率在EGFR基因突变状态发生变化组为26.3.7%（5/19），略高于突变状态未改变组25.0%（22/88），两者在统计学上有显著相关性（P=0.021）。结论：ERCC1的阳性表达不仅与含铂新辅助化疗的耐药密切相关，同时也是新辅助化疗（含铂类药物）未能改变肺腺癌组织中EGFR基因突变状态的变化的主要原因之一。

全文目录

中文摘要  4-7
Abstract  7-12
引言  12-16
  参考文献  13-16
第一部分新辅助化疗联合手术治疗ⅡA-ⅢA 期肺腺癌的疗效分析  16-29
  1 材料和方法  16-22
  2 结果  22-25
  3 讨论  25-27
  4 结论  27
  参考文献  27-29
第二部分新辅助化疗与肺腺癌组织中 EGFR 基因突变状态变化的研究  29-50
  1 材料和方法  30-33
  2 结果  33-44
  3 讨论  44-47
  4 结论  47-48
  参考文献  48-50
第三部分辅助化疗后肺腺癌组织中 ERCC1 的表达与 EGFR 基因突变状态的关系  50-65
  1 材料和方法  50-52
  2 结果  52-61
  3 讨论  61-63
  4 结论  63
  参考文献  63-65
总结论  65-66
综述  66-90
  参考文献  82-90
攻读临床专业学位博士期间发表论文一览  90-91
英文缩略词表  91-92
致谢  92-93

新辅助化疗与肺腺癌组织中EGFR基因突变和ERCC1基因的关系研究

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