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JNK信号通路对大鼠肺纤维化Ⅰ型胶原的影响

作　者: 胡月媛
导　师: 刘学军
学　校: 山西医科大学
专　业: 老年医学
关键词: JNK 肺纤维化胶原博来霉素 SP600125
分类号: R563.9
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

研究背景：肺纤维化是许多病因不同的弥漫性间质性肺疾病的共同结局，是呼吸系统疾病中致死性最高的疾病，其发病机制目前尚未完全阐明，转化生长因子β1（transforminggrowthfactorβ1，TGF-β1）是促纤维化的主要细胞因子之一，其引起的肺间质成纤维细胞基质过度分泌是导致肺间质纤维化的主要原因。c-Jun氨基末端激酶（c-JunNH2-terminalkinases，JNK）信号通路是TGF-β1下游的重要信号转导通路，在TGF-β1诱导纤维母细胞增殖，转化为肌成纤维细胞以及细胞外基质（extracellularmatrix，ECM），如I、Ⅲ型胶原、纤维连接蛋白过度聚集的过程中起重要作用，而Ⅰ型胶原作为ECM主要蛋白成分，由TGF-β1刺激合成。JNK的异常表达可影响TGF-β1的活性，进而改变肺纤维化的进程。我们将系统研究JNK信号通路在大鼠肺纤维化（pulmonaryfibrosis，PF）中的作用及对Ⅰ型胶原蛋白的影响，进一步阐明JNK信号通路在肺间质纤维化中的重要作用。目的：1.利用博来霉素诱导的大鼠肺纤维化模型，观察对照组、模型组和药物（JNK抑制剂SP600125）干预组肺组织病理形态学的变化，测量肺组织羟脯氨酸(HYP)的含量，以及肺组织中p-JNK、Ⅰ型胶原的含量。2.通过观察JNK抑制剂SP600125对大鼠肺纤维化Ⅰ型胶原蛋白的影响，明确JNK信号通路在肺纤维化中的作用，为临床肺纤维化的早期预防及治疗提供理论依据及潜在靶点。方法：选择健康雄性Wistar大鼠54只（体重为200g±20g），随机分为对照组（N组）、模型组（M组）和SP600125药物干预组（I组），每组18只，M组一次性气管内滴注博来霉素（BLM：5mg/kg）制成肺纤维化模型，腹腔注射二甲基亚砜（DMSO）溶液按0.3ml/只，I组同样方法造模并腹腔注射SP6001250.3ml/只（按15mg/kg，用DMSO溶解），N组气管内滴注生理盐水并腹腔注射DMSO溶液0.3ml/只。各组分别于造模后第7、14、28天随机处死6只大鼠，取肺组织做病理切片行HE染色和Masson染色，观察肺泡炎和纤维化程度；碱水解法检测肺组织羟脯氨酸（HYP）含量；免疫组化法测定肺组织p-JNK、Ι型胶原的含量，各组进行对比。结果：1.N组大鼠肺组织各时间点未出现明显的病理变化，偶可见少数炎细胞或者成纤维细胞，肺泡隔结构完整；M组于造模后第7天出现明显的肺泡炎表现，HE染色可见大面积单核细胞浸润，肺泡隔增宽，之后炎症有所减轻，纤维化程度逐渐加重，第28天纤维化程度最明显，Masson染色可见蓝染的基质胶原明显增多，主要分布在胸膜下、大气道及血管壁周围；I组各时间点炎症细胞侵润明显减少，纤维化程度较M组有所减轻。2.M组和I组肺组织羟脯氨酸的含量随时间的延长逐渐升高，第7天差异不明显，第14、28天，M组较N组明显升高（P＜0.01)，I组较M组有所减低（P＜0.05)，但仍高于N组。3.免疫组化法测定肺组织p-JNK、Ⅰ型胶原蛋白的含量，p-JNK含量各时间点M组均显著高于N组（P＜0.01)，I组均低于M组（P＜0.05)。Ⅰ型胶原含量第7天三组间无明显差异，第14、28天M组显著高于N组（P＜0.01)，I组低于M组（P＜0.05)。结论：1.JNK抑制剂SP600125可通过抑制JNK信号通路而减轻博来霉素诱导的大鼠肺纤维化，减少Ⅰ型胶原蛋白的分泌；2.JNK信号通路可能参与了大鼠肺纤维化的进展并对Ⅰ型胶原的分泌进行一定的调控。

全文目录

摘要  5-7
Abstract  7-9
缩略语表  9-10
前言  10-11
材料和方法  11-15
  一、材料  11-12
  二、实验方法  12-15
结果  15-19
  一、大鼠肺组织的改变  15
  二、大鼠肺组织羟脯氨酸含量的测定  15-16
  三、大鼠肺组织p-JNK及Ⅰ型胶原的表达  16-19
讨论  19-22
结论  22-23
参考文献  23-25
附图  25-29
综述  29-34
  参考文献  32-34
个人简历  34-35
致谢  35

JNK信号通路对大鼠肺纤维化Ⅰ型胶原的影响

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