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几种2,5-二酮哌嗪类化合物的合成及其生物活性研究
作 者: 刘友涛
导 师: 王高学
学 校: 西北农林科技大学
专 业: 化学生物学
关键词: 2,5-二酮哌嗪 固相合成 液相合成 CIK细胞 TLR受体
分类号: O626.4
类 型: 硕士论文
年 份: 2011年
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内容摘要
随着我国水产养殖业的不断的扩大和快速的发展,由细菌、病毒、寄生虫引起的疾病已经成为制约我国水产养殖业健康发展的瓶颈之一。目前,鱼类病害防治仍然以抗生素,化学治疗剂等化学药物为主,但是由于化学药物的诸多负面影响,例如药物在组织内的残留,病原体耐药性的提高以及环境污染等一系列问题,许多传统药物已经被禁止在水产养殖中使用。免疫增强剂可以提高动物机体的免疫功能,提高动物的防病抗病能力,其来源包括了动物、植物、微生物。近年来,随着微生物代谢产物中具有免疫增强活性的物质的发现,使得以微生物源的活性物质为先导,开发新型免疫增强剂成为了渔药创制的有效途径。本研究以此为出发点,参照具有免疫增强活性的天然活性物质环(L-脯氨酸-甘氨酸),以L-脯氨酸,甘氨酸,L-苯丙氨酸等氨基酸为原料,人工合成了一些列2,5-二酮哌嗪类化合物,通过对草鱼肾脏细胞CIK的免疫活性测定,分析其潜在的受体及信号通路,为开发微生物源的免疫增强剂提供基础资料。1.以L-脯氨酸,甘氨酸,L-缬氨酸,L-苯丙氨酸,L-丙氨酸为原料,采用固相合成的方法通过对氨基的保护(Fmoc)、与Wang树脂的缩合、脱氨基保护基、氨基酸的缩合、树脂的洗脱及环化等步骤合成了环(L-脯氨酸-甘氨酸),环(甘氨酸-甘氨酸),环(L-缬氨酸-甘氨酸),环(L-丙氨酸-甘氨酸),环(L-苯丙氨酸-甘氨酸)及环(L-脯氨酸-L-脯氨酸)等六种2,5-二酮哌嗪类化合物。所有产物均经波谱学鉴定。2.以L-苯丙氨酸,L-亮氨酸,L-丙氨酸,L-脯氨酸,L-缬氨酸为原料,采用液相合成的方法通过对氨基的保护(Fmoc)、羧基的保护(甲酯化)、缩合、脱氨基保护基、在甲醇中回流成环等步骤合成了环(L-苯丙氨酸-L-缬氨酸),环(L-缬氨酸-L-亮氨酸),环(L-脯氨酸-L-脯氨酸),环(L-苯丙氨酸-L-丙氨酸),环(L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸)和环(L-苯丙氨酸-L-亮氨酸)等六种2,5-二酮哌嗪类化合物。所有产物均经波谱学鉴定。3.实时荧光定量PCR表明以环(L-脯氨酸-甘氨酸)为代表的2,5-二酮哌嗪类化合物在细胞内的潜在受体为TLR2,并确定了一条信号通路,通过此通路,机体可在下游表达出抗炎症细胞因子,能起到提高机体的非特异性免疫能力的作用,也从侧面反应出了2,5-二酮哌嗪类化合物具有免疫增强活性。
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全文目录
摘要 5-6 ABSTRACT 6-10 第一章 文献综述 10-23 1.1 2,5-二酮哌嗪类化合物简介 10-12 1.1.1 2, 5-二酮哌嗪类化合物的类型及其在自然界的分布 10-11 1.1.2 2, 5-二酮哌嗪类化合物的理化性质 11 1.1.3 2, 5-二酮哌嗪类化合物的经济价值 11-12 1.2 2,5-二酮哌嗪类化合物类化合物的生物活性研究现状 12-16 1.2.1 抑菌活性 12 1.2.2 抗肿瘤活性 12-13 1.2.3 对心血管系统的作用 13-14 1.2.4 细胞间信号介导作用 14 1.2.5 保护神经元及改善脑功能 14-15 1.2.6 植物生长调节剂作用 15 1.2.7 脱瘾与解毒活性 15 1.2.8 其他生物活性 15-16 1.3. 2,5-二酮哌嗪类化合物的合成研究进展 16-21 1.3.1 2, 5-二酮哌嗪类化合物的合成研究进展 16-18 1.3.2 2, 5-二酮哌嗪类化合物的合成思路 18-21 1.4 研究的目的及意义 21-23 第二章 2,5-二酮哌嗪类化合物的固相合成 23-36 2.1 仪器和药品试剂 23 2.2 实验及化合物结构解析 23-32 2.2.1 环(L-脯氨酸-甘氨酸)[Cyclo(L-Pro-Gly)]的合成 23-25 2.2.2 环(甘氨酸-甘氨酸)[Cyclo(Gly-Gly)]的合成 25-26 2.2.3 环(L-缬氨酸-甘氨酸)[Cyclo(L-Val-Gly)]的合成 26-28 2.2.4 环(L-丙氨酸-甘氨酸)[Cyclo(L-Ala-Gly)]的合成 28-29 2.2.5 环(L-苯丙氨酸-甘氨酸)[Cyclo(L-Phe-Gly)]的合成 29-31 2.2.6 环(L-脯氨酸-L-脯氨酸)[Cyclo(L-Pro-L-Pro)]的合成 31-32 2.3 讨论 32-35 2.3.1 合成中树脂的选择 32-33 2.3.2 树脂的活化 33 2.3.3 合成中保护基的选择 33 2.3.4 氨基酸连接策略的选择 33-34 2.3.5 脱保护试剂的选择 34-35 2.3.6 树脂的洗脱及成环反应 35 2.4 小结 35-36 第三章 2,5-二酮哌嗪类化合物的液相合成 36-47 3.1 仪器和药品试剂 36 3.2 实验及化合物结构解析 36-45 3.2.1 环(L-苯丙氨酸-L-亮氨酸)[Cyclo(L-Phe-L-Leu)]的合成 36-38 3.2.2 环(L-苯丙氨酸-L-苯丙氨酸)[Cyclo(L-Phe-L-Phe)]的合成 38-39 3.2.3 环(L-苯丙氨酸-L-丙氨酸)[Cyclo(L-Phe-L-Ala)]的合成 39-41 3.2.4 环(L-脯氨酸-L-脯氨酸)[Cyclo(L-Pro-L-Pro)]的合成 41-42 3.2.5 环(L-缬氨酸-L-亮氨酸)[Cyclo(L-Val-L-Leu)]的合成 42-44 3.2.6 环(L-苯丙氨酸-L-缬氨酸)[Cyclo(L-Phe-L-Val)]的合成 44-45 3.3 讨论 45-46 3.3.1 氨基酸甲酯盐酸盐的合成 45-46 3.3.2 9-芴甲氧羰基氨基酸的合成 46 3.3.3 氨基酸缩合反应 46 3.4 小结 46-47 第四章 2,5-二酮哌嗪类化合物生物活性研究 47-52 4.1 材料和方法 47-50 4.1.1 试验材料 47-48 4.1.2 试验方法 48-50 4.2 结果 50-51 4.3 讨论 51 4.3.1 细胞的培养 51 4.3.2 结果分析 51 4.4 小结 51-52 第五章 结论 52-53 参考文献 53-58 附录 58-64 致谢 64-65 作者简介 65
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中图分类: > 数理科学和化学 > 化学 > 有机化学 > 杂环化合物 > 含双或多异原子的六节杂环
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