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临床试验中成组设计四种类似统计问题的比较研究

作　者: 陶丽新
导　师: 胡良平
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 流行病与卫生统计学
关键词: 差异性 等效性 优效性 非劣效性 样本含量 检验效能 假设检验
分类号: R195
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


在新药或医疗器械的临床试验研究中,常需要对试验组与对照组的主要指标(通常包括疗效评价指标和安全性评价指标两类)进行分析,被称为“单因素两水平设计(或简称为成组设计)的统计问题”。此类统计问题又常与以下四个词密不可分:即差异性、非劣效性、等效性和优效性。四种比较类型实际包含六种情形,因为差异性检验可以分解出双侧、左单侧和右单侧检验,再加上“等效”、“优效”和“非劣效”,总共有六种情形,故所讨论的问题应称为“临床试验中的六种比较类型”。在我国的医学文献资料中,据统计,没有使用或没有正确使用样本含量估计方法的临床研究论著高达90%以上[1],因此临床研究的有效性与科学性受到质疑。其原因在于临床研究者对其重要性认识不足,也没有全面掌握样本含量的估计方法。由于各种文献和参考书提供的样本含量计算公式不尽相同,且尚缺乏系统而又方便快捷的实现计算的软件,故样本含量和检验效能估计仍处在一种“不确定”、“不方便”和“可信度不高”的状况之中。因此,提供科学合理的样本含量与检验效能估计公式及软件的自动化实现方法是急需解决的问题。同时,对六种类型的样本含量与检验效能进行比较与分析,更有助于实际工作者深入理解和合理选用这六种类型,故探讨正确的估计成组设计定量与定性资料假设检验所需样本含量与对应的检验效能的计算公式、从多个方面对六种比较类型进行比较以及有关自动化实现的统计计算软件的研制,是一个具有重大实际意义的研究方向。本研究主要包括以下5个部分:1、使用置信区间法对成组设计定量与定性资料双侧差异性、右单侧差异性、左单侧差异性、等效性、优效性和非劣效性试验的假设检验统计量、样本含量的估计及检验效能的分析公式进行了数学推导。2、采用Monte Carlo模拟抽样方法验证公式的正确性。使用检验效能作为评价公式正确性的指标,通过Monte Carlo模拟抽样方法进行10000次模拟验证,如果达到预先设定的检验效能就说明公式是正确的。结果显示检验效能都已经达到甚至超过了预先设定的检验效能,说明了所推导的公式是正确的。3、介绍了成组设计差异性、等效性、优效性与非劣效性试验的相同点,并且从研究目的、回答的问题、试验设计阶段考虑的内容、对照组的设置、对试验组的论证强度、临床意义、影响样本量的因素、检验假设、检验统计量、检验水准、检验拒绝域、置信区间推断法则、检验效能分析及样本含量估计公式等方面对它们的不同点进行了详细阐述。其中差异性检验与三种特殊检验之间最明显的不同点是三种特殊检验考虑了具有临床意义的界值δ,而差异性检验没有考虑具有临床意义的界值,从而使得三种特殊检验更具有临床意义。4、对成组设计六种比较类型下样本含量、检验效能以及假设检验的p值大小进行比较。(1)当其他条件固定时,样本含量随着α、β、δ的变化而变化的情况。对于双侧差异性、右单侧差异性和左单侧差异性检验来说,样本含量随着α、β的增加而减小;对于等效性与非劣效性检验来说,样本含量随着α、β以及δ绝对值的增加而减小;对于优效性检验来说,样本含量随着α、β的增加而减小,而随着δ的增加而增加。(2)当其他条件固定时,检验效能随着α、δ的变化而变化的情况。对于双侧差异性、右单侧差异性和左单侧差异性检验来说,检验效能随着α的增加而增加;对于等效性与非劣效性检验来说,检验效能随着α及δ绝对值的增加而增加;对于优效性检验来说,检验效能随着α的增加而增加,但随着δ的增加而减小。(3)当其他条件固定时,假设检验的p值随着δ的变化而变化的情况。对于等效性与非劣效性检验来说, p值随着δ绝对值的增加而减小;对于优效性检验来说, p值随着δ的增加而增加。(4)双侧差异性检验无统计学意义时,不能理解成等效。当双侧差异性检验无统计学意义时,等效性检验可能得到等效的结论,也可能得到不等效的结论;当双侧差异性检验有统计学意义时,等效性检验可能得到等效的结论,也可能得到不等效的结论。(5)左单侧差异性检验无统计学意义时,不能理解成非劣效。当左单侧差异性检验无统计学意义时,非劣效性检验可能得到试验药疗效非劣效于对照药的结论,也可能得到试验药疗效劣效于对照药的结论;当左单侧差异性检验有统计学意义时,非劣效性检验可能得到试验药疗效非劣效于对照药的结论,也可能得到试验药疗效劣效于对照药的结论。(6)右单侧差异性检验有统计学意义时,不能理解成优效。其他条件固定时,对于样本含量而言,右单侧差异性检验<优效性检验,并且随着优效性界值δ_U逐渐减小,优效性检验所需的样本含量逐渐接近右单侧差异性检验所需的样本含量,当δ_U = 0时,两者所需的样本含量相等。其他条件固定时,对于检验效能而言,右单侧差异性检验>优效性检验,并且随着优效性界值δ_U逐渐减小,优效性检验的检验效能逐渐接近右单侧差异性检验的检验效能,当δ_U = 0时,两者的检验效能相等。当右单侧差异性检验无统计学意义时,一定不能得到试验药疗效优效于对照药的结论;当右单侧差异性检验有统计学意义时,可能得到试验药疗效优效于对照药的结论,也可能得到试验药疗效非优效于对照药的结论。(7)就“临床试验中的六种比较类型”而言,对于一个给定的实际问题,当其他条件固定时,所需要的样本含量由小到大的顺序。对于一个给定的实际问题,当其他条件固定时,所需的样本含量由小到大的顺序为:非劣效性检验<右单侧差异性检验<优效性检验,非劣效性检验<等效性检验。对等效性检验与优效性检验而言,在定量资料且当μ_T-μ_R >δ时,优效性检验<等效性检验,当μ_T-μ_R <δ时,等效性检验<优效性检验;在定性资料且当π_T-πR>δ时,优效性检验<等效性检验,当π_T-πR<δ时,等效性检验<优效性检验。而其他每两种检验的样本含量因各种实际问题而大小顺序不同。(8)就“临床试验中的六种比较类型”而言,对于一个给定的实际问题,当其他条件固定时,所具有的检验效能由大到小的顺序。对于一个给定的实际问题,当其他条件固定时,检验效能由大到小为:非劣效性检验>右单侧差异性检验>优效性检验,非劣效性检验≥等效性检验,而其他每两种检验的检验效能要视各种实际问题而大小顺序不同。(9)就“临床试验中的六种比较类型”而言,对于一个给定的实际问题,当其他条件固定时,所得到的检验结果的p值由小到大的顺序。对于一个给定的实际问题,当其他条件固定时,所得到的检验结果的p值由小到大的顺序为:非劣效性检验<右单侧差异性检验<优效性检验,等效性检验的左单侧检验=非劣效性检验,双侧差异性检验<优效性检验,双侧差异性检验≤右单侧检验,双侧差异性检验≤左单侧检验。对定量资料而言,当(x|-)_T-(x|-)_R > 0时,右单侧差异性检验=双侧差异性检验,当(x|-)_T-(x|-)_R < 0时,左单侧差异性检验=双侧差异性检验;对定性资料而言,当PT- PR> 0时,右单侧差异性检验=双侧差异性检验,当PT- PR< 0时,左单侧差异性检验=双侧差异性检验,而其他每两种检验的p值因各种实际问题而大小顺序不同。5、使用SAS编程法实现了成组设计定量与定性资料双侧差异性、右单侧差异性、左单侧差异性、等效性、优效性、非劣效性试验的假设检验、样本含量估计及检验效能分析。

全文目录


摘要  7-11
Abstract  11-16
第1章 研究背景及研究内容  16-18
  1.1 研究现状与发展趋势  16-17
    1.1.1 目前科研中样本含量估计的应用情况  16
    1.1.2 科研工作者不能很好地估计样本含量的原因  16
    1.1.3 科学的试验结论需要正确地估计样本含量  16
    1.1.4 当前临床试验中的等效性、优效性和非劣效性试验的研究现状  16-17
    1.1.5 临床试验中样本含量正确估计的意义  17
  1.2 研究内容简介  17
  1.3 研究思路与方法  17-18
第2章 样本含量与检验效能估计基础  18-21
  2.1 样本含量与检验效能的基本概念  18
    2.1.1 样本含量的概念  18
    2.1.2 检验效能的概念  18
  2.2 影响样本含量与检验效能的因素  18-19
  2.3 成组设计定量与定性资料表达形式  19-20
  2.4 小结  20-21
第3章 成组设计差异性假设检验及样本含量估计与检验效能分析  21-30
  3.1 差异性检验的概念  21
  3.2 假设检验  21-25
    3.2.1 定量资料  21-22
    3.2.2 定性资料  22-25
  3.3 公式推导原理  25-27
    3.3.1 定量资料  25-26
    3.3.2 定性资料  26-27
  3.4 估计样本含量与检验效能公式的主要推导结果  27-29
    3.4.1 定量资料  27-28
    3.4.2 定性资料  28-29
  3.5 小结  29-30
第4章 成组设计等效性假设检验及样本含量估计与检验效能分析  30-35
  4.1 等效性检验的概念  30
  4.2 假设检验  30-32
    4.2.1 定量资料  30-31
    4.2.2 定性资料  31-32
  4.3 公式推导原理  32-33
    4.3.1 定量资料  32
    4.3.2 定性资料  32-33
  4.4 估计样本含量与检验效能公式的主要推导结果  33
    4.4.1 定量资料  33
    4.4.2 定性资料  33
  4.5 小结  33-35
第5章 成组设计优效性假设检验及样本含量估计与检验效能分析  35-39
  5.1 优效性检验的概念  35
  5.2 假设检验  35-36
    5.2.1 定量资料  35
    5.2.2 定性资料  35-36
  5.3 公式推导原理  36-37
    5.3.1 定量资料  36
    5.3.2 定性资料  36-37
  5.4 估计样本含量与检验效能公式的主要推导结果  37-38
    5.4.1 定量资料  37
    5.4.2 定性资料  37-38
  5.5 小结  38-39
第6章 成组设计非劣效性假设检验及样本含量估计与检验效能分析  39-43
  6.1 非劣效性检验的概念  39
  6.2 假设检验  39-40
    6.2.1 定量资料  39
    6.2.2 定性资料  39-40
  6.3 公式推导原理  40-41
    6.3.1 定量资料  40
    6.3.2 定性资料  40-41
  6.4 估计样本含量与检验效能公式的主要推导结果  41-42
    6.4.1 定量资料  41
    6.4.2 定性资料  41-42
  6.5 小结  42-43
第7章 本文公式正确性的验证——蒙特卡洛模拟结果  43-55
  7.1 差异性检验  43-48
    7.1.1 定量资料  43-45
    7.1.2 定性资料  45-48
  7.2 等效性检验  48-51
    7.2.1 定量资料  48-49
    7.2.2 定性资料  49-51
  7.3 优效性检验  51-52
    7.3.1 定量资料  51
    7.3.2 定性资料  51-52
  7.4 非劣效性检验  52-54
    7.4.1 定量资料  52-53
    7.4.2 定性资料  53-54
  7.5 小结  54-55
第8章 临床试验中成组设计四种类似统计问题的异同点  55-65
  8.1 成组设计差异性、等效性、优效性与非劣效性试验的相同点  55
  8.2 成组设计差异性、等效性、优效性与非劣效性试验的不同点  55-64
  8.3 小结  64-65
第9章 临床试验中成组设计四种类似统计问题的比较  65-75
  9.1 问题与资料  65-66
  9.2 针对问题1～3 中的定量资料，从三种不同角度对六种比较类型进行比较  66-69
    9.2.1 从估计的样本含量角度对临床试验中的六种比较类型进行比较  66-67
    9.2.2 从估计的检验效能角度对临床试验中的六种比较类型进行比较  67-68
    9.2.3 从假设检验结果角度对临床试验中的六种比较类型进行比较  68-69
  9.3 针对问题4～6 中的定性资料，从三种不同角度对六种比较类型进行比较  69
    9.3.1 从估计的样本含量角度对临床试验中的六种比较类型进行比较  69
    9.3.2 从估计的检验效能角度对临床试验中的六种比较类型进行比较  69
    9.3.3 从假设检验结果角度对临床试验中的六种比较类型进行比较  69
  9.4 小结  69-75
第10章 成组设计六种临床试验的假设检验、样本含量估计与检验效能分析的SAS 实现  75-97
  10.1 假设检验  75-82
    10.1.1 差异性检验  75-81
      10.1.1.1 定量资料  75-77
      10.1.1.2 定性资料  77-81
    10.1.2 等效性检验  81-82
      10.1.2.1 定量资料  81-82
      10.1.2.2 定性资料  82
    10.1.3 优效性检验  82
      10.1.3.1 定量资料  82
      10.1.3.2 定性资料  82
    10.1.4 非劣效性检验  82
      10.1.4.1 定量资料  82
      10.1.4.2 定性资料  82
  10.2 样本含量估计  82-90
    10.2.1 差异性检验  82-89
      10.2.1.1 定量资料  82-85
      10.2.1.2 定性资料  85-89
    10.2.2 等效性检验  89
      10.2.2.1 定量资料  89
      10.2.2.2 定性资料  89
    10.2.3 优效性检验  89-90
      10.2.3.1 定量资料  89-90
      10.2.3.2 定性资料  90
    10.2.4 非劣效性检验  90
      10.2.4.1 定量资料  90
      10.2.4.2 定性资料  90
  10.3 检验效能  90-96
    10.3.1 差异性检验  90-95
      10.3.1.1 定量资料  90-92
      10.3.1.2 定性资料  92-95
    10.3.2 等效性检验  95
      10.3.2.1 定量资料  95
      10.3.2.2 定性资料  95
    10.3.3 优效性检验  95-96
      10.3.3.1 定量资料  95
      10.3.3.2 定性资料  95-96
    10.3.4 非劣效性检验  96
      10.3.4.1 定量资料  96
      10.3.4.2 定性资料  96
  10.4 小结  96-97
第11章 总结与展望  97-98
  11.1 本论文的主要工作  97
  11.2 进一步工作的展望  97-98
参考文献  98-101
附录  101-110
  附录 1 成组设计六种临床试验的假设检验统计量、样本含量估计与检验效能分析公式推导  101-109
  附录2 字母含义列表  109-110
综述  110-114
  参考文献  113-114
个人简历  114-116
致谢  116

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中图分类: > 医药、卫生 > 预防医学、卫生学 > 保健组织与事业（卫生事业管理） > 卫生调查与统计
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