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胃漂浮海藻酸钙缓释微球体内外研究

作　者: 沈龙华
导　师: 刘玉雯
学　校: 福建医科大学
专　业: 药学
关键词: 胃漂浮制剂微球响应曲面分析法残余药量法生物利用度
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

目的：本课题旨在探索胃漂浮制剂研制的新思路，新技术和新方法，探索胃漂浮制剂在体内的滞留情况，并验证胃漂浮制剂具有明显提高生物利用度的优势。采用海藻酸钠（SA）和羟丙基甲基纤维素（HPMC）为高分子凝胶材料，微球作为药物的载体，盐酸氟西汀（FLU）为模型药物，利用离子凝胶法制备FLU海藻酸钙胃漂浮微球（SA-FLU-MS），对微球外观形态、粒径、体外漂浮性能进行考察；建立药物含量测定方法，对药物溶解度，油水分配系数，稳定性，载药量（DL），体外释放性能等进行研究；以市售盐酸氟西汀分散片（百忧解，Prozac）为参比制剂，考察实验室制备的盐酸氟西汀海藻酸钙胃漂浮微球（SA-FLU-MS）在大鼠胃肠道中的转运行为和体内药代动力学特征，以评价胃漂浮微球体内滞留时间及生物利用度的改善情况。方法：建立高效液相色谱法（HPLC）测定药物的溶解度，油水分配系数和胃漂浮微球的载药量，紫外分光光度法（UV）测定微球体外释放度；采用离子凝胶-烘干法制备海藻酸钙胃漂浮微球，根据单因素实验结果，选用响应曲面分析法（RSM）优化处方组成和制备工艺；采用恒温振荡法考察胃漂浮微球体外漂浮性能，转篮法测定胃漂浮微球和Prozac体外释放性能；采用扫描电子显微镜（SEM）进行微球形态、粒径的考察，并进行其他粉体学性质及胃漂浮微球初步稳定性考察；以Prozac为参比制剂，采用残余药量法考察微球胃肠转运行为，建立柱前衍生-HPLC荧光检测法测定胃漂浮微球大鼠体内血药浓度，计算药动学参数和生物利用度。结果：FLU溶解度和油水分配系数测定结果显示，药物在pH=3.0，5.5，6.2的磷酸盐缓冲溶液（PBS）中的溶解度分别为28.88，21.53，12.94mg.ml^-1，药物随着pH值的增大，溶解度下降。药物在正辛醇和水溶液中的油水分配系数为0.83。确定饱和氯化钙溶液为固化液，海藻酸钠为主要凝胶材料，经单因素筛选确定胃漂浮微球制备工艺条件：固化液不搅拌，固化液不含表面活性剂，固化时间5min，HPMC粘度K15M。确定影响微球载药量的主要因素为玉米油，HPMC和十二烷基硫酸钠（SDS）三者的用量，以外观、载药量、体外漂浮和释药性能为评价指标，经响应曲面分析法优化得最佳处方：玉米油量10%（v/v），HPMC量0.15%（w/v），SDS量0.5%（w/v），碳酸氢钠用量0.75%（w/v）。按最佳处方制备的胃漂浮微球外观圆整，粒径为1.00±0.15mm，载药量11.88%，漂浮时间>8h。依照2010版《中国药典》中转篮法对胃漂浮微球释放度进行考察，溶出介质为0.5%SDS溶液，释放曲线符合Higuchi方程。采用残余药量法考察SA-FLU-MS和Prozac胃肠转运行为，结果显示：大鼠灌胃后，SA-FLU-MS和Prozac胃肠道中的残余药量具有明显差异，胃漂浮微球在胃中的滞留时间大于分散片，滞留时间大于8h。体内药动学结果显示，大鼠灌胃Prozac和SA-FLU-MS后，药-时曲线符合单室模型特征，T_max分别为2h和9h，C_max分别为669.54±31.17μg.L^-1和881.23±65.93μg.L^-1，MRT分别为8.06±0.59h和20.28±2.20h，药时曲线下面积分别为5868.64±1443.80μg.（L*h）^-1和17515.05±3908.52μg.（L*h）^-1，经计算盐酸氟西汀胃漂浮微球的相对生物利用度为普通分散片的298%。胃漂浮微球增加在体内滞留时间，血药浓度更平稳，生物利用度提高了2.98倍。结论：本实验制备的胃漂浮微球处方工艺简单，成本较低，按本文工艺和方法制备的胃漂浮微球体外漂浮8h以上，体外释放度和体内胃肠道转运行为以及药动学考察结果显示，胃漂浮微球具有缓释的效果，生物利用度明显提高。

全文目录

符号说明  5-6
中文摘要  6-8
ABSTRACT  8-11
前言  11-17
第一部分处方前研究  17-25
  1、仪器和试药  17
  2、实验方法  17-21
    2.1 胃漂浮微球含量测定 HPLC 法建立  17-20
    2.2 微球含量测定  20
    2.3 FLU 基本理化性质的研究  20-21
  3、结果与讨论  21-24
  4、小结  24-25
第二部分 SA-FLU-MS 制备工艺与处方研究  25-50
  1、仪器与试药  25-26
  2、实验方法  26-31
    2.1 胃漂浮微球的制备工艺  26
    2.2 胃漂浮微球的制备工艺影响因素研究  26
    2.3 胃漂浮微球的处方因素研究  26-27
    2.4 响应曲面分析法优化处方  27-30
    2.5 SA-FLU-MS 理化性质考察  30
    2.6 SA-FLU-MS 初步稳定性考察  30-31
  3、结果与讨论  31-49
  4、小结  49-50
第三部分胃漂浮海藻酸钙微球体外释药特性的考察  50-58
  1、仪器与试药  50
  2、实验方法  50-51
    2.1 释放介质的筛选  50
    2.2 分析方法建立  50-51
    2.3 溶出度的测定  51
  3、结果与讨论  51-57
  4、小结  57-58
第四部分 SA-FLU-MS 大鼠体内胃肠转运行为考察  58-69
  1、仪器与试药  58
  2、实验方法  58-60
    2.1 内容物样品的处理  58-59
    2.2 微球在大鼠胃肠道中残余药量测定分析方法的建立  59-60
    2.3 动物实验  60
  3、结果与讨论  60-67
  4、小结  67-69
第五部分 SA-FLU-MS 胶囊大鼠体内药动学研究  69-79
  1、仪器与试药  69-70
  2、实验方法  70-72
    2.1 血浆样品的处理  70
    2.2 FLU 大鼠体内血药浓度测定方法的建立  70-72
    2.3 动物实验  72
  3、结果与讨论  72-78
  4、小结  78-79
全文结论  79-81
参考文献  81-87
综述  87-99
  参考文献  95-99
致谢  99-100
攻读硕士学位期间发表论文情况  100

胃漂浮海藻酸钙缓释微球体内外研究

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