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精神分裂症的遗传学及其药物基因组学研究

作　者: 杜晶
导　师: 贺林
学　校: 上海交通大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 药物基因组学 CYP3A4、5和7 中国汉族、侗族和畲族人群 TRAR4 GAD1 精神分裂症 连锁不平衡分析 药物反应
分类号: R749.3
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


CYP3A是一类十分重要的药物代谢酶,许多内源性底物、环境污染物以及临床上大约50 %以上的药物都由CYP3A代谢,而且CYP3A酶活性存在显著的个体差异及种族差异。遗传多态性是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的主要原因之一,这种突变影响了临床疗效和用药安全,比如治疗精神分裂症、心血管疾病、高血压以及癌症等。了解CYP3A酶类不同功能的遗传学基础有助于实施个体化治疗,使病人得到最佳治疗效果,并使不良反应减少到最低。随着人类全基因组测序的完成,人们愈来愈相信基因组中的单核苷酸多态性有助于解释个体的表型差异、不同群体和个体对疾病,特别是对复杂疾病的易感性、以及对各种药物的耐受性和对环境因子的反应。到目前为止国内外许多研究已经发现CYP3A基因上有许多单核苷酸多态性位点,而这些研究结果主要来自白种人或非洲裔美国人等,对于中国大陆人群以及中国大陆不同民族人群间CYP3A基因多态性差异的研究并不多见。我们首先对CYP3A家族中的CYP3A4,CYP3A5和CYP3A7在中国大陆不同民族(即汉族、侗族和畲族)人群中通过PCR直接测序的方法进行SNP扫描,并进一步进行功能验证和关联分析。这是我们首次在中国汉族、侗族和畲族人群中进行CYP3A4、CYP3A5和CYP3A7基因单核苷酸多态性和单倍型的分析。结果显示CYP3A4、CYP3A5和CYP3A7基因SNP在中国汉族、侗族和畲族人群中存在显著差异性(p<0.01)。CYP3A4、CYP3A5和CYP3A7基因单倍型结果分析也表明其在中国汉族、侗族和畲族人群中存在显著差异性(p<0.01)。另外,在中国人群60个不同个体(20个汉族,10个侗族和30个畲族)中我们对CYP3A4基因进行了系统的全基因扫描,一共找到了20个SNP,其中有9个SNP是新发现的,11个SNP是已报道的。这些结果对于理解CYP3A基因型和表型之间的关系具有重要意义。随着对CYP3A家族基因多态性研究的深入,将进一步揭示其在个体和民族之间存在的差异,为更多的与临床上相关性的研究提供基础资料,最终用于在治疗疾病过程中,减少药物的不良反应,更加合理地进行药物治疗等。因此,了解不同民族存在的CYP3A基因多态性更加有益于不同民族人群的健康,特别是少数民族人群。精神分裂症是最严重最常见的精神疾病之一,在全世界各个人群中普遍存在,发病率在1%左右。对于精神分裂症的病因、病理人们了解得还十分有限,但是大量的同胞对分析、家系分析以及寄生子研究等都一致表明,遗传因素在发病机制中起了重要的作用。另外研究也发现精神分裂症不是简单的单基因遗传病,而可能是多个微效或中效基因共同作用的多基因疾病,并且还受到环境因素的影响。人们提出了许多理论来解释精神分裂症的发病机理,如神经生化异常、发育障碍等。我们基于一些已报道的生物学证据,选择精神分裂症候选基因,采用本实验室丰富大量的汉族人群样品资源,以关联分析为工具,分别采用三口之家核心家系和病例对照组,通过PCR直接测序的方法进行研究。TRAR4、GAD1、CYP3A4和CYP3A5基因,是我们选择研究的候选基因。没有发现TRAR4基因的多态性位点与精神分裂症相关的证据。GAD1基因的5’区域(rs3791878,rs3791858,和rs769395)是与精神分裂症显著相关的,p值分别为0.0007、0.0205和0.0296,并且存在显著的性别差异。CYP3A4和CYP3A5基因中单位点的分析没有找到阳性的结果,但是单倍型分析却显示了与精神分裂症显著的相关性,尤其是G-A单倍型(p<0.0001)。CYP3A4*1G和CYP3A5*3的G-A单倍型可能间接的参与了精神分裂症的病理过程。另外,不同个体对抗精神病药物的临床治疗反应存在差异,研究表明药物代谢酶、药物靶点和药物转运体等编码基因的多态性等遗传因素是产生这种差异的重要原因。CYP3A4是将抗精神病药物利培酮代谢成为9-羟利培酮的酶,我们通过研究CYP3A4基因中的多态性位点潜在的遗传学作用来检测该基因对利培酮治疗精神分裂症的效果是否有影响。经利培酮治疗后患者的血浆催乳素水平与基线比有显著的提高(p<0.001),治疗后血浆催乳素的增加水平存在着显著的性别差异,女性增加的水平比男性显著多(p<0.001)。CYP3A4*1G基因型与服用利培酮前总的PANSS评分(p=0.021)以及服药后PANSS总评分的变化值(p=0.020)显著相关,但与PANSS的阳性和阴性症状评分无关。这些结果提示利培酮治疗后会引起患者血浆催乳素水平提高且存在性别差异,另外CYP3A4基因的多态性位点可能参与了精神分裂症的药理学过程。

全文目录


摘要  4-7
ABSTRACT  7-15
符号说明  15-16
第一篇 综述  16-65
  第一章 细胞色素P450 酶3A 研究进展  16-23
    1. CYP3A 的分布、含量及其亚型  16-17
    2. CYP3A 的基因结构特点  17-18
    3. CYP3A 基因的表达与调控  18-19
    4. CYP3A 与药物代谢  19-21
    5. CYP3A 与疾病  21-23
      5.1 CYP3A 与肝癌、膀胱癌  21-22
      5.2 CYP3A 与前列腺癌  22
      5.3 CYP3A 与白血病  22
      5.4 CYP3A 与肝硬化  22-23
  第二章 精神分裂症研究  23-46
    1. 精神分裂症的简介  23-24
    2. 精神分裂症的诊断标准及亚型划分  24-25
    3. 精神分裂症的流行病学和病因学研究  25-28
      3.1 精神分裂症的流行病学研究  25-26
      3.2 精神分裂症的病因学研究  26-28
        3.2.1 遗传因素  26-27
        3.2.2 环境因素  27-28
    4. 精神分裂症的致病机理  28-33
      4.1 精神分裂症的神经递质类假说  28-32
        4.1.1 多巴胺(Dopamine， DA)假说  28-30
        4.1.2 谷氨酸（Glutamate，Glu）假说  30-31
        4.1.3 5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）假说  31-32
        4.1.4 γ-氨基丁酸(Gamma amino acid butyric acid， GABA)假说  32
      4.2 神经发育病理学假说  32-33
    5. 精神分裂症的治疗  33-38
      5.1 药物治疗  34-37
        5.1.1 典型抗精神分裂症药物  35-36
        5.1.2 非典型抗精神病药物  36-37
      5.2 其他治疗方式  37-38
    6 精神分裂症的遗传学研究方法  38-46
      6.1 连锁分析  38-39
      6.2 关联分析  39-44
        6.2.1 连锁不平衡产生的原因  39-41
        6.2.2 病例-对照（Case-Control）研究  41-42
        6.2.3 传递不平衡检验（Transmission-Disequilibrium Test，TDT）  42
        6.2.4 单倍型分析  42-44
      6.3 其他研究方法  44-46
        6.3.1 染色体异常研究  44-45
        6.3.2 cDNA 表达芯片研究  45-46
  第三章 精神分裂症的药物基因组学与CYP 基因多态性研究  46-65
    1. 药物基因组学（pharmacogenomics）简介  46-50
      1.1 药物基因组学的产生和发展  46-47
      1.2 药物基因组学的研究内容与方法  47-48
      1.3 药物基因组学的应用前景及不足  48-50
        1.3.1 药物基因组学的应用前景  48-49
        1.3.2 药物基因组学应用的不足  49-50
    2. 单核苷酸多态性（SNPs）与药物基因组学  50-54
      2.1 候选基因研究  50-51
      2.2 全基因组连锁不平衡作图  51
      2.3 SNP 与药物效应多态性  51-54
        2.3.1 药物代谢酶的基因多态性与药物效应  52-53
        2.3.2 药物靶点基因的多态性与药物效应  53-54
        2.3.3 药物转运基因多态性与药物效应  54
    3. 药物处理的种族差异  54-56
      3.1 不同人群中基因多态性差异  55
      3.2 种族间等位基因频度差异的原因  55-56
      3.3 人群内药物遗传学多态性变异  56
    4. 精神分裂症的药物基因组学研究  56-60
      4.1 精神分裂症患者个体间疗效差异及其原因  57
      4.2 抗精神病药物代谢酶的多态性  57-58
      4.3 抗精神病药物靶点的多态性  58-60
    5. CYP3A 基因多态性与基因频率分布  60-65
      5.1 CYP3A4 基因多态性与频率分布  60-61
      5.2 CYP3A5 基因多态性与频率分布  61-63
      5.3 CYP3A7 基因多态性与频率分布  63-65
第二篇 实验部分  65-115
  第一章 CYP3A 基因在中国人群中的多态性  65-90
    1. 前言  65-66
    2. 材料和方法  66-78
      2.1 研究对象  66-67
      2.2 DNA 样品的抽提及DNA 浓度的测定  67-68
        2.2.1 DNA 样品的抽提  67-68
        2.2.2 DNA 浓度的测定  68
      2.3 SNPs 的扫描和选择  68-73
      2.4 直接测序用于基因分型  73-75
        2.4.1 PCR  73-74
        2.4.2 测序  74-75
          2.4.2.1 原理  74
          2.4.2.2 步骤  74-75
      2.5 统计分析  75-78
        2.5.1 原始资料的整理，等位基因频率和基因型数的统计  75
        2.5.2 Hardy-Weinberg 平衡  75-76
        2.5.3 卡方比较  76
        2.5.4 比数比和可信区间  76-77
        2.5.5 LD 值的计算  77
        2.5.6 单倍型频率的估计  77-78
    3. 结果  78-88
      3.1 CYP3A 基因单个位点分析  78-81
      3.2 CYP3A 基因LD 值和单倍型分析  81
      3.3 CYP3A4 基因SNPs 筛选结果  81-88
    4. 讨论  88-90
  第二章CYP3A4 基因与利培酮治疗精神分裂症疗效的关联分析  90-96
    1. 前言  90-91
    2. 材料与方法  91-92
      2.1 研究对象  91
      2.2 血浆利培酮、9－羟利培酮和催乳素浓度测定  91
      2.3 DNA 的抽提和DNA 浓度的测定  91-92
      2.4 基因分型  92
      2.5 统计分析  92
    3. 结果  92-94
      3.1 血浆利培酮和9－羟利培酮浓度  92
      3.2 血浆催乳素水平  92-94
      3.3 CYP3A4*1G 等位基因型对利培酮疗效影响  94
    4. 讨论  94-96
  第三章 CYP3A4 基因和CYP3A5 基因与精神分裂症的连锁不平衡分析  96-102
    1. 前言  96-97
    2. 材料与方法  97-99
      2.1 研究对象  97
      2.2 DNA 的抽提和DNA 浓度的测定  97
      2.3 基因分型  97-98
      2.4 统计分析  98-99
    3. 结果  99-101
    4. 讨论  101-102
  第四章 TRAR4 基因与精神分裂症的连锁不平衡分析  102-109
    1. 前言  102-104
    2. 材料和方法  104-106
      2.1 研究对象  104
      2.2 DNA 的抽提和DNA 浓度的测定  104
      2.3 基因分型  104-105
      2.4 统计分析  105-106
        2.4.1 原始资料的整理，等位基因频率和基因型数的统计  105
        2.4.2 Hardy-Weinberg 平衡  105
        2.4.3 LD 值和单倍型分析  105-106
        2.4.4 样本POWER 计算  106
    3. 结果  106-107
    4. 讨论  107-109
  第五章 GAD1 基因与精神分裂症的连锁不平衡分析  109-115
    1. 前言  109
    2. 材料与方法  109-110
    3. 结果  110-114
    4. 讨论  114-115
参考文献  115-131
致谢  131-132
攻读学位期间发表的学术论文目录  132-133

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中图分类: > 医药、卫生 > 神经病学与精神病学 > 精神病学 > 精神分裂症
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