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2型糖尿病大血管病变中CRP的表达及HLA-DRB1、HLA-DRB1*04基因多态性分析

作　者: 吴伟华
导　师: 刘国良
学　校: 中国医科大学
专　业: 内科学
关键词: C-反应蛋白 HLA-DRB1 HLA-DRB1*04 IFG IGT T2DM 大血管病变
分类号: R587.2
类　型: 博士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

目的 2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者常并发大血管病变，包括冠状动脉疾病、脑血管疾病和外周血管疾病，其中仅心血管疾病就导致糖尿病患者约80％的死亡率，目前世界范围内，冠状动脉疾病(CAD)仍是成年人致死的最主要原因。因此，明确致动脉粥样硬化的全部危险因素，预防糖尿病患者动脉粥样硬化的发生，从而减少糖尿病大血管病变的发生，尤其是减少动脉粥样硬化的终点——CAD的发生，是医学工作者正积极研究的重要课题。然而，迄今为止，T2DM并发大血管病变的机理尚未完全阐明。虽然糖尿病本身是一种明确的致动脉粥样硬化的危险因素，但是在糖尿病患者中动脉损害加速发展的原因并未完全阐明。我们需要一个明显的标志作为鉴别有发展为动脉粥样硬化危险性的个体。以往国内外对于糖尿病分子病因学研究大多集中于HLA与T1DM的关系上，由于T2DM遗传方式的复杂性，极少有人对T2DM与HLA的相关性进行研究。近年有人认为，不能将冠心病单纯的看作糖尿病大血管并发症，它们之间可能有共同又有各异的分子遗传学基础，并在人群中呈疾病集结状态，再加上有国外研究表明，某些HLA-DRB1等位基因的存在会增加心血管疾病发生的危险性。因此，我们设计了此实验，初步探索HLA基因在T2DM大血管病变发生中的可能作用。基因特异性引物(SSP)只能与某一等位基因特异性片段的碱基序列互补性结合，通过PCR反应能够特异性的扩增该基因片段。PCR-SSP技术具有高分辨度，高特异性，分辨水平适中，结果判断快速、简捷的特点，为此，我们在国内首次应用序列特异性引物聚合酶链反应技术(polymerase chain reaction with sequence-specific primers，PCR-SSP)，检测了中国北方地区汉族T2DM及其大血管病变患者HLA-DRB1等位基因及HLA-DRB1*04亚型多态性，为探讨免疫遗传因素在T2DM大血管病变发生中的作用及寻找T2DM大血管病变易感基因提供线索。在2型糖尿病的发生发展中，炎症因子可能具有重要作用，炎症因子与免疫系统等相互作用引起胰岛素抵抗和细胞结构与功能障碍，并导致2型糖尿病及其并发症的产生。本研究通过对2型糖尿病及其大血管病变患者中炎症指标CRP的表达及免疫相关遗传基因HLA一DRBI和HLA一DRBI*04的遗传多态性的分析，旨在了解糖尿病大血管病变的发病机理，期待发现糖尿病大血管病变的特殊危险因子，寻找糖尿病大血管病变的保护基因，明确H以基因复合体在2型糖尿病大血管病变发生中可能具有的作用和动脉粥样硬化炎性假说的正确性，从而为抗炎及基因治疗应用于临床治疗糖尿病，最大限度的降低糖尿病的危险性和死亡率提供理论依据。材料与方法以患CAD(心绞痛，心肌梗死)、脑动脉粥样硬化或周围动脉粥样硬化(超声多普勒证实)的代DM患者，无大血管合并症的年龄、性别及病程均与患大血管合并症者相匹配的咒DM患者;患动脉粥样硬化的非糖尿病患者;糖耐量减低(IGT)者，空腹血糖受损(IFG)者以及健康对照者(全面体检证实)为实验对象;测定所有实验对象血压、血脂、体重指数(BMI)，腰臀围比(WHR)等基本特征;酶联免疫吸附实验(ELISA)法测定全部受试者血浆CRP水平，应用SPSS 10.0统计分析软件对结果进行处理，数据用均值土标准差(又士s)表示，各组间比较采用t检验，各指标间关系用直线回归分析，多因素分析采用多元逐步回归法，CRP呈正偏态分布，以中位数(M)作为均值，对各观察值取对数后进行比较分析。基因特异性引物(SSP)只能与某一等位基因特异性片段的碱基序列互补性结合，从而通过PCR反应特异性地扩增该基因片段。对有无大血管病变的犯DM患者应用PCR一SSP技术分析H土.A一DRBI等位基因多态性以及HLA一DRBI*04各亚型等位基因频率。各组间等位基因检出率的比较采用扩检验，按Fisher法求精确P值(PC)，并进行相对危险率(RR)计算。结果各组实验对象的C即水平的均值分别为:A组，2.4土2.sm群L;B组，4 .8土2 .7m岁L;C组，5 .9士5 .7m扩L;D组，7 .3土5 .6m扩L;E组，9 .2士6.9m剔L;F组，8·1*7.lm扩L。糖尿病组、非糖尿病大血管病变组C即水平较正常对照有极显著差异(P<0.01);IFG组、IGT组CRP水平较正常对照组亦有显著差异(P<0.05)。对咒DM伴大血管病变、咒DM不伴有大血管病变与非糖尿病大血管病变组间CRP水平进行比较结果为:悦DM伴大血管病变与咒DM不伴有大血管病变组无显著差异(t二0.812，P二0.407);犯DM伴大血管病变组、咒DM不伴有大血管病变组与非糖尿病大血管病变组比较均无显著差异(分别为t=0.418，p=0.608;t=0.325，p=0.655)。276例无大血管病变者(正常对照组+IFG组十IGT组十长DM无大血管病变组)与160例大血管病变者(咒DM大血管病变组十非糖尿病大血管病变组)血清CRP水平(分别为3.6*5.Zm扩L，8.7士8.gm剔L)比较有显著差异(t二2.571，P二0.014)。IGT组、代DM组与血糖正常组间的差异性不随BMI及WHR值的调整而变化。血清CRP与BMI(r=0.690，P<0.01)、WHR(r二0 .708，P<0 .01)、TC(r二0.463，P<0.01)、TG(r=0.417，P<0.01)、LDL一C(r=0 .526，p<0.01)及高血压(r二0

全文目录

一、中文摘要  4-8
二、英文摘要  8-13
三、英文缩略语  13-14
四、论文主体  14-53
  论文一、 2型糖尿病及合并大血管病变糖尿病患者C-反应蛋白水平观察  14-27
    1 前言  14-15
    2 实验材料  15-16
    3 实验方法  16
    4 实验结果(附表、附图)  16-22
    5 讨论  22-25
    6 结论  25-26
    7 参考文献  26-27
  论文二、 2型糖尿病大血管病变患者HLA-DRB1基因多态性分析  27-41
    1 前言  27-29
    2 实验材料  29
    3 实验方法  29-31
    4 实验结果(附表、附图)  31-37
    5 讨论  37-39
    6 结论  39-40
    7 参考文献  40-41
  论文三、 HLA-DRB1*04等位基因与北方地区汉族人2型糖尿病大血管病变的相关性研究  41-53
    1 前言  41-43
    2 实验材料  43
    3 实验方法  43-44
    4 实验结果(附表、附图)  44-48
    5 讨论  48-50
    6 结论  50-52
    7 参考文献  52-53
五、本研究创新点  53-54
六、致谢  54-55
七、文献综述  55-67
八、个人简介  67-68
九、在学期间发表论文、获奖等题目  68

2型糖尿病大血管病变中CRP的表达及HLA-DRB1、HLA-DRB1*04基因多态性分析

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