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酮洛芬酯类前体药物亚微乳剂的研究

作　者: 何海冰
导　师: 崔福德；唐星
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 酮洛芬 酮洛芬异丙酯 亚微乳剂 高压匀质法 药物动力学 组织分布 微渗析 安全性 药效学
分类号: R944
类　型: 博士论文
年　份: 2006年
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内容摘要


酮洛芬（Ketoprofen）是一种苯丙酸类非甾体抗炎药衍生物，具有解热、抗炎、镇痛作用。与其它非甾体抗炎药一样，口服酮洛芬易引起胃肠道不良反应。本研究合成了两种酮洛芬酯类前体药物，通过体外水解动力学考察，筛选出适合于制备亚微乳剂的前体药物。系统的研究该前体药物的理化性质、稳定性，在此基础上成功的制备可供静脉注射的亚微乳剂，对该制剂的体内药动学行为、体内分布及药效学进行了研究，旨在探讨通过结构改造和剂型设计来提高药物疗效，降低毒副作用，拓宽药物的临床使用范围。以酮洛芬为原料，通过有机酸酯化反应合成了酮洛芬乙酸乙烯酯（KPA）和酮洛芬异丙酯（KPI）。该合成方法简单，目标化合物收率高，适合大批量生产。通过UV、IR、1H-NMR、13C-NMR及MS鉴定，确证了所合成的化合物的结构。建立了KPA和KPI体外高效液相色谱分析方法。对KPA和KPI的体外水解动力学进行了考察，结果显示，KPA表现出对体系的pH值及温度均较为敏感，在剂型制备过程中易于被催化水解。因此选择KPI进行进一步研究。KPI在不同pH条件下的溶解度及表观油水分配系数的测定结果表明，KPI在水中难溶，且受pH影响较小；LogP为4.26，具有较强的亲脂性；高温、高湿、光照实验结果表明，KPI稳定性良好；KPI在大鼠血浆及肝匀浆中的降解属酶促反应，均可迅速水解为原型药物酮洛芬，具备用作前体药物的条件。在处方前研究的基础上，采用高压均质法制备了KPI静脉注射亚微乳剂。考察了高压均质温度、压力及次数，卵磷脂的不同加入方法、载药量对亚微乳剂粒径及稳定性的影响，优化了乳化剂中卵磷脂与F68的比例和用量、油酸钠的用量，并考察了pH对亚微乳剂的影响。结果表明，乳化剂用量及卵磷脂与F68的比例等是影响亚微乳剂稳定性的主要因素。以卵磷脂—F68（2∶1）作为乳化剂，总量为1.2％时亚微乳剂稳定性较好且粒度分布均匀。确定了KPI亚微乳剂的最终处方及制备工艺为：以10％注射用大豆油为油相，乳化剂总量为1.2％（卵磷脂：F68=2：1），油酸钠0.1％，均质前调节pH至8.0，高压均质温度为40～50℃下，以800bar压力均质6～10次，充氮灌封，灭菌。以上方法制得的三批亚微乳剂的平均粒径为186.2nm，ζ电位为—30.34mv，含量为100.9％，包封率为98.8％。与稀释剂混合后考察亚微乳剂稳定性的结果显示，本品以生理盐水稀释后，ζ电位经时变化较大，提示制剂可能不稳定；以葡萄糖稀释后8h，粒径、ζ电位、包封率无显著变化。影响因素实验及长期稳定性结果显示在高温光照条件下放置10天以及在25±2℃及6±2℃条件下放置6个月本品的外观、pH、药物含量以及平均粒径、药物包封率等都没有显著变化。建立了大鼠血浆及组织匀浆中酮洛芬分析的高效液相色谱法。以自制酮洛芬溶液剂为参比制剂，考察了大鼠静脉注射KPI亚微乳剂的药动学过程，测定不同时间的血药浓度，以统计矩法计算体内药动学参数。结果表明，KPI亚微乳剂的药时曲线下面积为（903.28±240.66）μg·h／ml，为参比制剂的100.3％。两制剂的药时曲线相似，各药动学参数无显著性差异。KPI亚微乳剂静脉注射后，在大鼠肝、脾、脑中分布略高，与静脉注射酮洛芬溶液剂相比，酮洛芬在各主要组织中的分布无显著性差异。采用微渗析技术测定了大鼠静脉注射KPI亚微乳剂及酮洛芬注射液后血液及脑脊液中游离酮洛芬的浓度，以统计矩法计算游离酮洛芬的体内药动学参数。结果表明，两制剂静脉给药后，血液中游离酮洛芬的Ke分别为（0.0042±0.0004）和（0.0039±0.0003）min-1，t1／2分别为（166.36±15.72）和（180.83±16.26）min，两制剂间无显著性差异。表明前体药物在血浆中短时间内水解为原型药物。酮洛芬溶液剂静脉注射后脑脊液中酮洛芬的AUC约为KPI亚微乳剂静脉注射后2.19倍，推测可能是由于剂型原因导致这种现象的出现。急性毒性实验结果显示，小鼠静脉注射KPI亚微乳剂的LD50值为207.2mg／kg。安全性实验结果表明，KPI亚微乳剂体外不引起溶血，对家兔耳缘静脉无血管刺激性，豚鼠无过敏性；药效学实验结果表明，小鼠静脉注射给药时，KPI亚微乳剂对小鼠热板及热水致痛的镇痛效果好于或与酮洛芬相当，对由二甲苯引起的小鼠耳肿胀具有非常显著的抑制作用，效果好于等剂量阳性对照药物氢化可的松及酮洛芬。

全文目录


中文摘要  13-15
英文摘要  15-18
前言  18-30
第一章 酮洛芬酯类前体药物的合成及结构确证  30-44
  1.仪器和试药  30
  2.合成方法  30-31
    2.1 酮洛芬乙酸乙烯酯的合成  30-31
      2.1.1 反应方程式  30
      2.1.2 合成操作过程  30-31
    2.2.酮洛芬异丙酯的合成  31
      2.2.1 反应方程式  31
      2.2.2 合成操作过程  31
  3.结构确证  31-43
    3.1 酮洛芬乙酸乙烯酯  31-37
      3.1.1 红外吸收光谱(IR)  31-32
      3.1.2 紫外吸收光谱(UV)  32-33
      3.1.3 核磁共振氢谱(~1H—NMR)  33-34
      3.1.4 核磁共振碳谱(~(13)C-NMR)  34-36
      3.1.5 质谱(MS)  36-37
      3.1.6 综合解析  37
    3.2 酮洛芬异丙酯  37-43
      3.2.1 红外吸收光谱(IR)  37-38
      3.2.2 紫外吸收光谱(UV)  38-39
      3.2.3 核磁共振氢谱(~1H—NMR)  39-40
      3.2.4 核磁共振碳谱(~(13)C-NMR)  40-42
      3.2.5 质谱(MS)  42-43
      3.2.6 综合解析  43
  讨论  43
  本章小结  43
  参考文献  43-44
第二章 酮洛芬酯类前体药物理化性质研究  44-61
  1.仪器和试药  44
  2.方法与结果  44-58
    2.1 体外分析方法的建立  44-48
      2.1.1 KPA分析方法的建立  44-46
        2.1.1.1 检测波长的选择  44-45
        2.1.1.2 色谱条件  45
        2.1.1.3 标准曲线的制备  45
        2.1.1.4 精密度试验  45-46
        2.1.1.5 回收率试验  46
      2.1.2 KPI分析方法的建立  46-48
        2.1.2.1 检测波长的选择  46
        2.1.2.2 色谱条件  46-47
        2.1.2.3 标准曲线的制备  47
        2.1.2.4 精密度试验  47
        2.1.2.5 回收率试验  47-48
    2.2 KPA和KPI体外水解动力学考察  48-53
      2.2.1 KPA、KPI在不同pH值缓冲溶液中的水解动力学  48-50
      2.2.2 KPA、KPI在不同温度缓冲溶液中的水解动力学  50-53
    2.3 KPI基本理化性质研究  53-54
      2.3.1 KPI溶解度的测定  53
      2.3.2 KPI在不同介质中油／水分配系数的测定  53-54
    2.4 KPI初步稳定性研究  54-56
      2.4.1 露置空气实验  54-55
      2.4.2 高温实验  55
      2.4.3 高湿实验  55
      2.4.4 光照实验  55-56
    2.5 KPI在血浆及肝匀浆中的酶解动力学  56-58
      2.5.1 KPI在血浆中的降解  56-57
      2.5.2 KPI在肝匀浆中的降解  57-58
  讨论  58-60
  本章小结  60
  参考文献  60-61
第三章 酮洛芬异丙酯亚微乳剂的制备工艺研究  61-78
  1.仪器与材料  62
  2.方法和结果  62-75
    2.1 基本处方及制备工艺  62-63
    2.2 制备工艺的考察  63-69
      2.2.1 乳化设备的选择  63
      2.2.2 初乳制备温度的选择  63-64
      2.2.3 高压均质过程的考察  64-68
        2.2.3.1 均质温度的考察  64-66
        2.2.3.2 均质压力的考察  66-67
        2.2.3.3 均质次数的考察  67-68
      2.2.4 磷脂加入方式的选择  68-69
    2.3 处方因素的考察  69-75
      2.3.1 乳化剂的选择  69-70
      2.3.2 乳剂载药能力的考察  70
      2.3.3 乳化剂总量的考察  70-72
      2.3.4 油酸钠用量的考察  72
      2.3.5 pH对乳剂稳定性的影响  72-74
      2.3.6 乳剂灭菌条件的确定  74
      2.3.7 KPI亚微乳剂的处方及制备工艺的确定  74-75
  讨论  75-76
  本章小结  76-77
  参考文献  77-78
第四章 酮洛芬异丙酯亚微乳剂理化性质及稳定性考察  78-92
  1.仪器与药品  78-79
  2.KPI亚微乳剂的理化性质研究  79-85
    2.1 外观  79
    2.2 形态观察  79
    2.3 粒径大小及分布  79-81
      2.3.1 光子相关光谱的检测原理  80
      2.3.2 测定方法和结果  80-81
    2.4 ζ电位测定  81-84
      2.4.1 电泳光散射法原理  81
      2.4.2 测定方法和结果  81-84
    2.5 KPI亚微乳剂含量测定及包封率研究  84-85
      2.5.1 HPLC色谱条件  84
      2.5.2 实验操作和测定结果  84-85
  3.KPI亚微乳剂稳定性研究  85-90
    3.1 KPI亚微乳剂稀释稳定性  85-87
    3.2 稳定性研究考察项目  87
      3.2.1 外观  87
      3.2.2 pH值  87
      3.2.3 含量、包封率  87
      3.2.4 粒度测定  87
    3.3 振摇实验  87-88
    3.4 冷冻—加热循环实验  88
    3.5 影响因素实验  88-89
    3.6 长期稳定性实验  89-90
  本章小结  90-91
  参考文献  91-92
第五章 酮洛芬异丙酯亚微乳剂大鼠体内药动学研究  92-126
  1.仪器、试药与实验动物  92-93
  2.血药浓度法测定大鼠体内药动学  93-99
    2.1 血浆中酮洛芬HPLC测定方法的建立  93-95
      2.1.1 色谱条件  93
      2.1.2 标准溶液的配制  93
      2.1.3 血浆样品处理  93
      2.1.4 方法专属性  93-94
      2.1.5 标准曲线的制备  94
      2.1.6 回收率实验  94-95
      2.1.7 精密度实验  95
    2.2 给药方案与样品采集  95-96
    2.3 药物动力学实验结果  96-97
    2.4 平均血药浓度—时间曲线  97
    2.5 药物动力学参数计算  97-99
  3.微渗析法测定大鼠体内游离酮洛芬药代动力学  99-110
    3.1 微渗析技术简介  99-101
      3.1.1 微渗析技术的基本原理  99
      3.1.2 微渗析系统简介  99-100
      3.1.3 微渗析技术的定量问题  100
      3.1.4 微渗析技术的特点  100-101
    3.2 血液微渗析液的配制  101
    3.3 微渗析液中酮洛芬HPLC测定方法的建立  101-107
      3.3.1 色谱条件  101
      3.3.2 方法专属性  101-102
      3.3.3 标准曲线的制备  102
      3.3.4 精密度考察  102-103
      3.3.5 体外回收率测定  103-107
        3.3.5.1 流速对回收率的影响  103-104
        3.3.5.2 浓度对回收率的影响  104-105
        3.3.5.3 回收率的日内重现性  105-106
        3.3.5.4 浓差法测定探针的回收率  106-107
    3.4 体内微渗析实验  107-110
      3.4.1 探针的植入  107
      3.4.2 反向微渗析法测定探针的体内回收率  107
      3.4.3 大鼠体内游离酮洛芬的药动学研究  107-110
  4.药物体内分布研究  110-118
    4.1 分析方法的确证  110-115
      4.1.1 色谱条件  110-111
      4.1.2 组织样品采集和处理  111
      4.1.3 标准曲线的制备  111
      4.1.4 方法专属性  111-114
      4.1.5 方法回收率和精密度考察  114-115
    4.2 组织样品测定结果  115-118
  5.微渗析法测定脑脊液中游离酮洛芬的浓度  118-121
    5.1 人工脑脊液(CSF)的配制  118
    5.2 微渗析液中酮洛芬的HPLC测定方法的建立  118-119
      5.2.1 色谱条件  118
      5.2.2 方法专属性  118
      5.2.3 标准曲线的制备  118-119
      5.2.4 精密度考察  119
    5.3 人工CSF推挽灌流术  119-120
    5.4 脑脊液内回收率的测定  120
    5.5 脑脊液中酮洛芬的测定  120-121
  讨论  121-124
  本章小结  124
  参考文献  124-126
第六章 酮洛芬异丙酯亚微乳剂初步药效学及安全性研究  126-133
  1.实验材料  126
    1.1 药品与试剂  126
    1.2 实验仪器  126
  2.KPI亚微乳剂安全性实验  126-129
    2.1 KPI亚微乳剂静脉注射给药小鼠急性毒性实验  126-127
    2.2 体外溶血实验  127-128
    2.3 血管刺激性实验  128
    2.4 过敏性实验  128-129
  3.KPI亚微乳剂的初步药效学研究  129-132
    3.1 镇痛实验  129-131
      3.1.1 小鼠热板法实验  129-130
      3.1.2 小鼠热水甩尾法实验  130-131
    3.2 抗炎实验—对小鼠二甲苯致耳肿胀的抑制作用  131-132
  本章小结  132
  参考文献  132-133
全文结论  133-136
致谢  136-137
攻读博士学位期间发表论文情况  137

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