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脂质代谢及炎性通路基因与冠心病关联关系研究

作　者: 陈民志
导　师: 刘奇迹；薛付忠
学　校: 山东大学
专　业: 遗传学
关键词: 冠心病主成分分析 logistic回归分析偏最小二乘路径模型
分类号: R541.4
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

[研究背景]冠状动脉粥样硬化性心脏病(Coronary Artery Disease or Coronary Atherosclerosis Disease, CAD),简称冠心病,是一种最常见的心脏病,严重危害人类的健康。作为一种复杂疾病,它的发生是由遗传因素和环境因素共同作用引起的。随着越来越多的易感基因被发现,针对动脉粥样硬化的发病机制形成了多种学说,目前被学者广泛接受的两种学说是脂肪浸润学说和炎症学说。本研究选取的7个候选易感基因中,与脂质代谢相关的5个基因是：LRP5 (low density lipoprotein receptor-related protein 5)、LRP6 (low density lipoprotein receptor-related protein 6)、APOC1 (Apolipoprotein C-I)、ABCG1 (ATP-binding cassette, sub-family G (WHITE), member 1)和PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9),与炎症相关的2个基因是：TNFSF4 (Tumor necrosis factor superfamily, number 4)和TNFRSF4 (tumor necrosis factor receptor superfamily, member 4)。[研究目的]应用基于群体的病例对照研究设计,逐步采用多种统计分析方法,探讨中国汉族人群中,脂质代谢通路中的5个候选易感基因(LRP5、LRP6、APOC1. ABCG1、PCSK9)及炎性通路中的2个易感基因(TNFSF4、TNFRSF4)同冠心病的关联性。[研究方法]1.从山东大学齐鲁医院选取了498例病例及509例对照,对研究对象临床资料进行统计描述。2.对LRP5基因上2个SNP (single nucleotide polymorphism)位点(rs41494349、rs3736228)、LRP6基因上9个SNP位点(rs2160525、rs2284396、rs4477532、rs2302685、rs7305037、rs12823243、rs1181333、rs11054731、rs17848270)、APOC1基因上1个SNP位点(rs4420638)、ABCG1基因上4个SNP位点(rs4148082、rs1893590、rs1378577、rs1044317)、PCSK9基因上3个SNP位点(rs572512、rs2483205、rs2495477)、TNFSF4基因上5个SNP位点(rs1234314、rs45454293、rs3850641、rs1234313、rs3861950)以及TNFRSF4基因上1个SNP位点(rs2298212)进行基因分型。3.针对每个SNP位点,利用Armitage趋势检验检测其与冠心病的关联性。4.针对每个基因,将从该基因上选取的SNP位点及混杂因素(年龄、性别、体重指数、收缩压、舒张压、总胆固醇、甘油三酯和葡萄糖8个指标)引入logistic回归模型中,以检测在排除混杂因素影响后,该基因上SNP位点与冠心病的关联性。5.针对选取位点数大于1的每个基因,利用SAS 9.1.3软件的genetics模块进行单倍型分析。6.针对选取位点数大于1的每个基因,采用基于主成分的logistic回归分析来研究每个基因与冠心病的关联性。7.采用偏最小二乘路径模型(partial least square path modeling, PLS-PM)来研究这些基因与冠心病的关联性,在R软件中利用PLS-PM软件包来实现。[结果]1.对单个SNP位点的Armitage趋势检验结果显示,APOC1基因的rs4420638 (P=0.0001), PCSK9基因的rs572512 (P=0.0308)以及TNFSF4基因的rs3861950 (P=0.0324)这三个SNP位点与冠心病存在关联性。2.调整混杂因素的logistic回归分析结果显示,LRP5基因的rs41494349 (P=0.0372), LRP6基因的rs4477532 (P=0.0130)、rsl2823243 (P=0.0117)和rs11054731 (P=0.0024), APOC1基因的rs4420638 (P=0.0021)以及PCSK9基因的rs2483205 (0.0402)这六个SNP位点与冠心病存在关联性。3.单体型分析结果显示,LRP6、ABCG1和TNFSF4这三个基因存在在病例组和对照组中的频率差异具有统计学意义的单体型。4.基于主成分的logistic回归分析结果显示,TNFSF4基因的第一主成分(PC1)与冠心病具有统计学关联性(P=0.0236)。5.对LRP5基因与LRP6基因交互作用的PLS-PM处理结果显示,LRP5->LRP6路径系数在病例组和对照组的差异具有显著性(P=0.0099)。对TNFSF4基因与TNFRSF4基因交互作用的PLS-PM处理结果显示,TNFSF4-> TNFRSF4路径系数在病例组和对照组的差异不具有显著性(P=0.4455)。对LRP5、LRP6、APOC1、ABCG1、PCSK9这5个基因与血脂之间的交互作用PLS-PM的处理结果显示,LRP6->BL (P=0.0196)以及PCSK9->BL (P=0.0392)这两个路径系数在病例组和对照组的差异具有显著性。[结论]1.在基于主成分的logistic回归分析方法处理下,TNFSF4基因同冠心病存在关联性,而LRP5、LRP6、ABCG1、PCSK9这4个基因同关心病不存在关联性。2.LRP5基因与LRP6基因的交互作用与冠心病存在关联性,而TNFSF4基因与TNFRSF4基因的交互作用与冠心病不存在关联性。与脂质代谢相关的5个基因中(LRP5、LRP6、APOC1、ABCG1、PCSK9), LRP6基因与PCSK9基因在病例组与对照组中对血脂影响具有统计学意义。

全文目录

中文摘要  8-11
ABSTRACT  11-15
符号说明  15-16
前言  16-17
第一章单个基因与冠心病关联关系的研究  17-38
  前言  17-19
  材料与方法  19-22
    1 研究对象  19-20
    2 SNP等位基因分型  20
    3 统计分析方法  20-22
  结果  22-36
    1 协变量的统计描述  22-23
    2 单位点Armitage趋势检验  23-26
    3 调整混杂因素的logistic回归分析  26-30
    4 单体型分析  30-33
    5 基于主成分的logistic回归分析  33-36
  讨论  36-38
  结论  38
第二章多个基因与冠心病关联关系的研究  38-54
  前言  38-39
  材料与方法  39-45
    1 研究对象  39
    2 SNP等位基因分型  39-40
    3 统计分析方法:PLS-PM的基本原理  40-45
  结果  45-51
    1 模型一 PLS-PM处理结果  45-47
    2 模型二 PLS-PM处理结果  47-49
    3 模型三 PLS-PM处理结果  49-51
  讨论  51-53
  结论  53-54
附录  54-70
  附录1 LRP6基因单体型分析结果表  54-63
  附录2 软件SAS 9.1.3中程序  63-66
  附录3 软件R中程序  66-70
    1 模型一 PLS-PM程序  66-67
    2 模型二 PLS-PM程序  67-68
    3 模型三 PLS-PM程序  68-70
参考文献  70-75
致谢  75-76
攻读学位期间发表的学术论文  76-77
学位论文评阅及答辩情况表  77

脂质代谢及炎性通路基因与冠心病关联关系研究

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