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基于可溶胀核结构的差异性释放给药系统的研究

作　者: 邵鹏宇
导　师: 王伯初
学　校: 重庆大学
专　业: 药学
关键词: 可溶胀核差异性释放壳核结构给药系统联合用药
分类号: R730.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

肿瘤细胞的不完全切除是导致术后肿瘤复发和转移的重要原因,在肿瘤的术后切除部位使用植入剂进行药物局部化疗,对增加肿瘤治疗效果和防止肿瘤的术后复发起到重要的作用。由于肿瘤发生机制和作用靶点的多样性,单一的药物因子不仅无法实现彻底杀死肿瘤细胞的治疗目的,而且在治疗中容易引发多药耐药性(MDR)。此外,多种药物联合给药策略通过药物之间的相互协同效应和互补效应,有效的调节了参与肿瘤细胞增生、入侵、转移等阶段中的多种信号传输通道,对杀灭肿瘤细胞起到积极有效的作用。因此,结合局部化疗策略和多药联合给药策略的优势,建立以药物载体的复合结构为基础的多药给药系统,通过调控药物释放路径、装载方式和功能性材料的应用,控制多种药物在肿瘤的术后切除部位时序性、差异性、持续性释放,对于肿瘤的术后治疗有重要的意义。基于此,本文构建了一种新型的药物传递系统——具有可溶胀核结构的纳米纤维多药给药系统。该系统能同时装载罗丹明B(RhB)和牛血清白蛋白(BSA)两种分子量不同的模型药物和溶胀控制因子枸橼酸盐(CSC),通过调控两种药物的释放路径和装载部位的溶胀性能,实现了药物的差异性释放,以期为肿瘤术后的多药联合治疗提供全新的给药系统选择。本文的主要研究内容和结果如下:①本文分别以大分子的BSA和小分子的RhB作为可溶胀核结构纳米静电纺丝纤维的模型药物,为了实现对释放液中BSA和RhB含量的同时测定,首先建立了双波长分光光度法。BSA的测定波长为278nm,参比波长为500nm,而RhB测定波长为554nm,无需参比波长。结果:BSA的平均回收率为100.14±0.97%,RSD为1.99%,标准曲线的相关系数r为0.9993,而RhB的平均回收率为100.50±1.53,RSD为0.97%,标准曲线相关系数r为0.9992。②制备具有完整核壳结构的纤维是实现药物差异性释放的前提和基础,本文首先以聚乙烯醇(PVA)和聚(ε-己内酯)(PCL)制备核壳结构的PVA/PCL纤维。以PVA水溶液作为水相,PCL氯仿溶液作为油相,司盘80为乳化剂,制备W/O型的PVA/PCL均匀乳化液。当水相与油相体积比为1:10时,采用乳液电纺,制备的PVA/PCL纤维表面光滑,直径分布均匀,纤维的平均直径为500±35nm,并且纤维具有完整的核壳结构,纤维核部分平均直径为420±40nm。③纤维核部分的可溶胀性是实现药物差异释放的重要手段,本文采用乳液电纺,以三种不同溶胀度的PVA(117-PVA、CST-PVA、217-PVA)为核部分聚合物制备核部分溶胀度不同的核壳结构PVA/PCL纤维,并研究核部分溶胀性对纤维形态变化的影响。制备的三种PVA/PCL纤维表面光滑,平均直径差异性小,RSD小于2%。三种PVA/PCL纤维的膜浸没于磷酸盐缓冲溶液中,三种纤维膜都在8h达到最大溶胀度,最大溶胀度分别为10.07±0.15%、62.4±0.22%、13.2±0.17%,其中(CST-PVA)/PCL最高。扫描电子显微镜观测浸没6d的三种纤维膜,三种纤维表面都未出现明显的破损现象和溶蚀现象,纤维原有的三维空间结构未被破坏。浸没6d的三种纤维平均直径都有所增加,其中(CST-PVA)/PCL增加了81.8±2.3%。扫描电子显微镜样品在制样过程中经历干燥处理,致使纤维收缩,为了更准确表征核部分溶胀性对纤维形态的影响,使用激光共聚焦测定在缓冲溶液中浸没8h的(CST-PVA)/PCL纤维,纤维平均直径增加138.2±6.1%,其中核部分增加127±11.4%,壳部分增加20±3%。纤维的溶胀现象主要是核部分溶胀引起的。④在制备具有完整核壳结构的PVA/PCL纤维和研究核部分溶胀性对纤维形态变化影响的基础上,制备同时载有RhB,BSA和CSC的(BSA+CSC+CST-PVA)/(RhB+PCL)核壳结构纤维,并研究RhB和BSA从纤维中差异性释放的特征和影响因素。当乳化液水相中BSA含量小于0.04g/mL,枸橼酸盐(CSC)含量小于0.03g/mL时,可以制备均匀稳定的W/O型乳化液。以含有0.03g/mLCSC和0.03g/mLBSA的CST-PVA水溶液作为水相,PCL氯仿溶液作为油相,司盘80为乳化剂,采用乳液电纺,制备的载药纤维表面光滑,直径均匀,平均直径为669±2.1nm,其中核部分的为425±4.5nm。激光共聚焦显微镜测定结果显示,BSA被完全的包封在CST-PVA/PCL核壳结构纤维的核部分,均匀分布,未出现裸露在纤维表面的现象。XRD图谱分析结果显示,载药纤维膜的特征吸收峰位置与纯PCL膜相同,表明乳液电纺过程中,聚合物材料与药物未发生化学反应。RhB装载于由溶胀性能较低的PCL组成的纤维壳部分,释放动力学方程拟合结果表明,其在最初的2h,Higuchi方程能较好地拟合,包埋在纤维浅层的RhB以扩散方式从纤维中突释;释放中期的22h,一级动力学方程能较好地拟合,RhB与纤维在解吸附作用下释放;释放后期的70h,Higuchi方程能较好地拟合,纤维壳部分被充分浸润后,RhB以扩散方式被释放。BSA被包封于溶胀性能较强的CST-PVA核部分,扩散-松弛方程可以较好的拟合。在CST-PVA溶胀前期,BSA以扩散方式缓慢释放;中期随着CST-PVA持续吸收释放液而不断溶胀,BSA释放速度增加,直至纤维溶胀平衡;后期溶胀平衡,BSA重新以扩散方式释放。模型药物BSA和RhB由于装载位置和装载位置材料溶胀性能的不同,使它们具有不同的释放路径和释放方式,因而释放行为具有差异性。

全文目录

中文摘要  3-5
英文摘要  5-11
缩略词表  11-12
1 绪论  12-16
  1.1 课题的提出  12-13
  1.2 研究内容  13-14
  1.3 技术路线  14-16
2 罗丹明 B 和牛血清白蛋白同步检测方法的建立  16-22
  2.1 仪器与材料  16
    2.1.1 仪器  16
    2.1.2 材料  16
  2.2 方法与结果  16-20
    2.2.1 检测波长的选择及专属性  16-17
    2.2.2 标准曲线的绘制  17-18
    2.2.3 精密度  18-19
    2.2.4 回收率  19
    2.2.5 RhB 和BSA 含量的测定  19-20
  2.3 小结  20-22
3 核壳结构的纳米静电纺丝纤维的制备  22-32
  3.1 仪器与材料  22-23
    3.1.1 仪器  22-23
    3.1.2 材料  23
  3.2 实验方法  23-25
    3.2.1 W/O 型乳化液的制备  23
    3.2.2 聚乙烯醇/聚（ε-己内酯）乳化液滴的表面形态  23
    3.2.3 聚乙烯醇/聚（ε-己内酯）核壳结构静电纺丝纤维的制备  23-24
    3.2.4 核壳结构静电纺丝纤维的表面形态  24
    3.2.5 核壳结构静电纺丝纤维的结构完整性表征  24-25
  3.3 结果与讨论  25-29
    3.3.1 聚乙烯醇/聚（ε-己内酯）乳化液滴的形态  25
    3.3.2 核壳结构静电纺丝纤维的表面形态  25-27
    3.3.3 核壳结构静电纺丝纤维的结构完整性  27-29
  3.4 小结  29-32
4 具有可溶胀核结构纤维的制备及溶胀性考察  32-42
  4.1 仪器与材料  32-33
    4.1.1 仪器、软件  32
    4.1.2 材料  32-33
  4.2 实验方法  33-35
    4.2.1 PVA 醇解度不同的PVA/PCL 乳化液的制备  33
    4.2.2 PVA 醇解度不同的PVA/PCL 核壳结构纤维的制备  33
    4.2.3 核壳结构纤维的表面形态表征  33
    4.2.4 溶胀前后核壳结构纤维的平均直径变化  33-34
    4.2.5 PVA 醇解度不同PVA/PCL 核壳结构纤维膜的溶胀性比较  34-35
  4.3 结果与讨论  35-40
    4.3.1 核壳结构纤维的表面形态及特征  35-36
    4.3.2 溶胀前后核壳结构纤维表面形态变化  36-38
    4.3.3 溶胀前后核壳结构纤维的平均直径变化  38-39
    4.3.4 PVA 醇解度不同的PVA/PCL 核壳结构纤维膜的溶胀度  39
    4.3.5 CST-PVA/PCL 核壳结构纤维溶胀前后核壳结构表征  39-40
  4.4 小结  40-42
5 可溶胀核结构纤维给药系统的建立及释药行为研究  42-58
  5.1 仪器与材料  42-43
    5.1.1 仪器  42
    5.1.2 材料  42-43
  5.2 实验方法  43-47
    5.2.1 载药的PVA/PCL 乳化液的制备及条件考察  43-44
    5.2.2 载药的核壳结构静电纺丝纤维的制备  44
    5.2.3 载药的核壳结构静电纺丝纤维的表征  44-46
    5.2.4 载药的核壳结构静电纺丝纤维中药物释放行为的研究  46-47
  5.3 结果与讨论  47-57
    5.3.1 载药的PVA/PCL 乳化液制备条件的考察  47-48
    5.3.2 载药的核壳结构静电纺丝纤维的表征  48-52
    5.3.3 体外药物的释放行为  52-57
  5.4 结论  57-58
6 结论与展望  58-60
  6.1 主要结论  58-59
  6.2 后续研究工作建议  59-60
7 文献综述  60-72
  7.1 核壳结构静电纺丝纤维的研究和应用现状  60-61
    7.1.1 核壳结构静电纺丝纤维的基本概述  60
    7.1.2 核壳结构静电纺丝纤维制备工艺的现状  60-61
    7.1.3 核壳结构静电纺丝纤维在生物医学领域的应用  61
  7.2 壳核结构静电纺丝纤维给药系统的制备  61-70
    7.2.1 乳液电纺的制备和核壳结构静电纺丝纤维给药系统  61-65
    7.2.2 同轴共轭电纺的制备工艺和影响因素  65-70
  7.3 药物从核壳结构静电纺丝纤维给药系统中的释放  70
  7.4 总结  70-72
致谢  72-74
参考文献  74-80
附录  80
  攻读硕士学位期间发表的文章  80

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