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两亲性聚乙二醇大单体改性pH敏感水凝胶及其对难溶性药物的装载与控释

作　者: 马静
导　师: 童真
学　校: 华南理工大学
专　业: 材料学
关键词: 两亲性聚乙二醇大单体 pH敏感型水凝胶聚丙烯酸难溶性药物萘普生布洛芬双氯芬酸钠吡罗昔康阿昔洛韦装载控释释放机理
分类号: O631.3
类　型: 博士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

pH敏感型水凝胶如聚丙烯酸(PAA)等能够在酸性环境中收缩,碱性环境中溶胀,因此可以保护药物通过胃,而在肠中进行释放,最适宜作为口服给药系统的载体。但是,难溶性药物在水中的溶解度低,口服生物利用度差,限制了其应用。基于此,本研究的主要目的是制备新型pH敏感水凝胶,用于改善难溶性药物的装载和控释效果,并对其相应的机理进行探讨。本研究的基本思路是:首先通过分子设计,合成两亲性聚乙二醇大单体,再用其改性聚丙烯酸(PAA)制得了新型pH敏感水凝胶;然后选择具有不同结构的难溶性药物为模型药物,研究药物在凝胶中的装载和控释行为,并对其影响因素和机理进行研究探讨。本工作主要包括以下内容和结论:1.首次合成了两亲性聚乙二醇大单体PEGLA,通过丙烯酸(AA)与聚氧乙烯月桂醇醚(Brij 35)进行酯化反应,并确定了最佳反应条件。用1HNMR、FT-IR证明得到了所需结构的化合物。用芘的激发光谱强度比I337/I334来测定PEGLA临界胶束浓度(CMC)为0.026 mmol/L,表明可在较低的浓度形成胶束,对难溶性药物具有良好的增溶能力。2.利用上述两亲性单体PEGLA改性PAA水凝胶,在水相中通过UV聚合制备了新型pH敏感水凝胶P(AA-co-PEGLA)。确定聚合条件如下:以2-羰基戊二酸(KGA)为光引发剂,二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)为交联剂;单体浓度50%,光引发剂KGA用量为1 wt%,UV引发光强30 mW/cm2,辐照时间15min。3.研究了P(AA-co-PEGLA)水凝胶的pH敏感性及其在难溶性药物装载溶剂中的溶胀行为。结果表明:在酸性环境中,由于P(AA-co-PEGLA)凝胶中存在三种限制溶胀的相互作用,即为化学交联、PEGLA烷基尾链间的疏水缔合作用以及聚乙二醇单元中醚键与AA羧基间形成分子内的氢键,使得凝胶收缩。在碱性环境中溶胀,羧基电离,分子内氢键随之解离,凝胶溶胀;但PEGLA烷基链间的疏水相互作用依旧存在,作为物理交联点而使得凝胶网眼尺寸ξ减小,限制凝胶溶胀。因此,在碱性条件下的凝胶平衡溶胀度q较小,均低于10。凝胶在难溶性药物的装载溶剂丙酮、乙醇/水=60:40(体积比)中溶胀行为表明:由于引入两亲性大单体,凝胶在装载溶剂中的平衡溶胀度qs均大于在水中的溶胀度;而且随着凝胶中PEGLA含量增加,凝胶在装载溶剂中的qs相应增加,因此药物分子更易扩散到凝胶中进行装载。4.首先选择含有芳基酸结构的难溶性药物萘普生、布洛芬和双氯芬酸钠为模型药物,研究了难溶性药物在P(AA-co-PEGLA)凝胶中的装载和释放行为,并对其装载和释放的机理进行探讨。结果表明:凝胶中两亲性大单体PEGLA含量是决定药物装载量及释放速率的主要因素。随着凝胶中PEGLA含量增加,药物的载药量随之提高。当凝胶中不含PEGLA单体时,萘普生、布洛芬和双氯芬酸钠的载药量分别为5.93 mg/g、4.78 mg/g和3.96 mg/g;当凝胶中PEGLA含量为60 mol%时,它们的载药量提高至24.25 mg/g、21.06 mg/g和18.19 mg/g。体外释放实验证明:凝胶可以保护药物通过胃,而在肠中进行释放。随着凝胶中两亲性单体PEGLA含量的增加,药物的释放速度减缓,释放时间显著延长,且没有观察到突释现象。由此可以得出,P(AA-co-PEGLA)凝胶对不但可以提高难溶性药物萘普生、布洛芬和双氯芬酸钠的载药量,还可以降低药物对胃的副作用,减少给药次数,适宜作为上述难溶性药物的口服给药载体。利用Higuchi、Zero-order及Rigter-Peppas动力学方程拟合三种药物的Mt M∞≤60%的部分。用最小二乘法(NLSF)分析拟合数据,用赤池信息量准则(AIC)评价拟合结果。结果表明:Rigter-Peppas方程具有最好的拟合效果,萘普生n值范围在0.61~0.80之间,布洛芬的n值范围则在0.57~0.76之间;双氯芬酸钠的n值范围在0.66~0.77之间。表明在所有凝胶中三种药物的释放均遵循无规扩散机制,即为Fickian扩散和高分子链松弛的协同作用。改变凝胶中PEGLA含量并不改变药物从凝胶中的扩散机制。5.然后以不含芳基酸结构的难溶性药物吡罗昔康和阿昔洛韦为模型药物,探讨不同类型药物在P(AA-co-PEGLA)凝胶中的装载和释放行为的差异。结果表明:凝胶中两亲性大单体PEGLA含量同样是影响药物装载量及释放速率的主导因素。随着凝胶中PEGLA含量增加,吡罗昔康和阿昔洛韦的载药量显著增加;凝胶可以保护药物通过胃,而在肠中释放药物。通过改变凝胶中PEGLA的含量,可以调节药物的释放速度。但是与含芳基酸结构的药物相比,吡罗昔康和阿昔洛韦的释放速度较快。当凝胶中PEGLA含量为60 mol%时,吡罗昔康的t1/2时间为205 min;阿昔洛韦释放的t1/2仅为48 min。采用三种经典的动力学模型Higuchi、Zero-order和Rigter-Peppas分析Mt M∞≤60%的部分,并用Weibull方程拟合累积释放量100%的曲线。与Rigter-Peppas方程相比,Weibull方程拟合所得AIC值更小,表明对吡罗昔康的释放曲线具有更好的拟合效果。在Weibull方程中,吡罗昔康拟合所得b值范围在0.88~0.97之间,阿昔洛韦b值范围则在0.76~0.79,表明药物从凝胶中的释放行为同样遵循无规扩散机制。

全文目录

摘要  6-8
ABSTRACT  8-15
第一章绪论  15-30
  1.1 智能型水凝胶的定义和分类  15
  1.2 智能型水凝胶的组成和性质  15-19
    1.2.1 pH 敏感型水凝胶的组成和性质  15-17
    1.2.2 温度敏感型水凝胶的组成和性质  17-19
  1.3 智能型水凝胶在药物控释中的应用  19-25
    1.3.1 pH 敏感型水凝胶在药物控释中的应用  19-22
    1.3.2 温度敏感型水凝胶在药物控释中的应用  22-25
  1.4 智能型水凝胶控释难溶性药物的研究概况  25-29
    1.4.1 控释难溶性药物中目前存在的问题  25-26
    1.4.2 智能型水凝胶控释难溶性药物的研究进展  26-29
  1.5 本工作的目的与内容  29-30
第二章两亲性聚乙二醇大单体的合成及表征  30-46
  2.1 引言  30-31
  2.2 实验部分  31-33
    2.2.1 试剂  31
    2.2.2 两亲性聚乙二醇大单体PEGLA 的合成  31
    2.2.3 两亲性聚乙二醇大单体PEGHA 的合成  31-32
    2.2.4 分析与测试  32-33
  2.3 结果与讨论  33-44
    2.3.1 PEGLA 和PEGHA 的合成  33
    2.3.2 PEGLA 和PEGHA 的化学结构表征  33-36
    2.3.3 PEGLA 和PEGHA 的熔点  36-38
    2.3.4 PEGLA 和PEGHA 的HLB 值  38
    2.3.5 PEGLA 和PEGHA 在水中的临界胶束浓度（CMC）  38-44
      2.3.5.1 PEGLA 在水溶液中的CMC  39-42
      2.3.5.2 PEGHA 在水溶液中的CMC  42-44
  2.4 本章小结  44-46
第三章两亲性聚乙二醇大单体改性pH 敏感水凝胶的合成及表征  46-69
  3.1 引言  46-47
  3.2 实验部分  47-51
    3.2.1 试剂  47-48
    3.2.2 P(AA-co-PEGLA)水凝胶的合成  48
    3.2.3 P(AA-co-PEGHA)水凝胶的合成  48
    3.2.4 缓冲溶液的配制  48-50
    3.2.5 分析与测试  50-51
  3.3 结果与讨论  51-68
    3.3.1 UV 引发pH 敏感型水凝胶的合成  51-52
    3.3.2 pH 敏感型水凝胶的化学结构表征  52-56
    3.3.3 P(AA-co-PEGLA)凝胶的溶胀行为  56-60
      3.3.3.1 PEGLA 含量对凝胶平衡溶胀度q 的影响  56-58
      3.3.3.2 EGDMA 含量对凝胶平衡溶胀度q 的影响  58-60
    3.3.4 P(AA-co-PEGHA)凝胶的溶胀行为  60-65
      3.3.4.1 PEGHA 含量对凝胶平衡溶胀度q 的影响  60-63
      3.3.4.2 EGDMA 含量对凝胶平衡溶胀度q 的影响  63-65
    3.3.5 P(AA-co-PEGLA)和 P(AA-co-PEGHA)凝胶在装载溶剂中的溶胀行为  65-68
  3.4 本章小结  68-69
第四章 pH 敏感水凝胶对难溶性药物的装载与控释研究Ⅰ  69-98
  4.1 引言  69-70
  4.2 实验部分  70-75
    4.2.1 试剂  70-71
    4.2.2 难溶性药物的标准曲线  71-73
      4.2.2.1 萘普生的标准曲线  71-72
      4.2.2.2 布洛芬的标准曲线  72
      4.2.2.3 双氯芬酸钠的标准曲线  72-73
    4.2.3 难溶性药物的装载  73
    4.2.4 难溶性药物的体外释放  73-74
    4.2.5 难溶性药物的释放动力学  74-75
  4.3 结果与讨论  75-96
    4.3.1 难溶性药物在凝胶中的装载行为  75-80
    4.3.2 萘普生的体外释放行为及释放动力学  80-88
      4.3.2.1 pH 对萘普生释放行为的影响  80-83
      4.3.2.2 EGDMA 含量对萘普生释放行为的影响  83-84
      4.3.2.3 PEGLA 含量对萘普生释放行为的影响  84-85
      4.3.2.4 萘普生的释放动力学  85-88
    4.3.3 布洛芬的体外释放行为及释放动力学  88-92
      4.3.3.1 pH 值对布洛芬释放行为的影响  88-89
      4.3.3.2 PEGLA 含量对布洛芬释放行为的影响  89-90
      4.3.3.3 布洛芬的释放动力学  90-92
    4.3.4 双氯芬酸钠的体外释放行为及释放动力学  92-96
      4.3.4.1 pH 对双氯芬酸钠释放行为的影响  92-93
      4.3.4.2 PEGLA 含量对双氯芬酸钠释放行为的影响  93-95
      4.3.4.3 双氯芬酸钠的释放动力学  95-96
  4.4 本章小结  96-98
第五章 pH 敏感水凝胶对难溶性药物的装载与控释研究Ⅱ  98-114
  5.1 引言  98-99
  5.2 实验部分  99-102
    5.2.1 试剂  99
    5.2.2 难溶性药物的标准曲线  99-101
      5.2.2.1 吡罗昔康的标准曲线  99-100
      5.2.2.2 阿昔洛韦标准曲线  100-101
    5.2.3 吡罗昔康和阿昔洛韦的装载  101
    5.2.4 吡罗昔康和阿昔洛韦的体外释放  101-102
    5.2.5 吡罗昔康和阿昔洛韦的释放动力学  102
  5.3 结果与讨论  102-113
    5.3.1 吡罗昔康在P(AA-co-PEGLA)凝胶中的装载行为  102-103
    5.3.2 吡罗昔康的体外释放行为及释放动力学  103-108
      5.3.2.1 pH 对吡罗昔康释放行为的影响  103-104
      5.3.2.2 PEGLA 含量对吡罗昔康释放行为的影响  104-105
      5.3.2.3 吡罗昔康的释放动力学  105-108
    5.3.3 阿昔洛韦在P(AA-co-PEGLA)凝胶中的装载行为  108-109
    5.3.4 阿昔洛韦的体外释放行为及释放动力学  109-113
      5.3.4.1 pH 对阿昔洛韦释放行为的影响  109-110
      5.3.4.2 PEGLA 含量对阿昔洛韦释放行为的影响  110-111
      5.3.4.3 阿昔洛韦的释放动力学  111-113
  5.4 本章小结  113-114
结论  114-116
参考文献  116-132
攻读博士学位期间取得的研究成果  132-133
致谢  133

两亲性聚乙二醇大单体改性pH敏感水凝胶及其对难溶性药物的装载与控释

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