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近红外光谱分析技术在白芍中药配方颗粒制备过程中的应用研究

作　者: 柳俊
导　师: 涂瑶生
学　校: 广州中医药大学
专　业: 中药学
关键词: 近红外光谱法白芍配方颗粒制备过程 Box-Behnken效应面法
分类号: R283
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

目前,有关中药配方颗粒生产过程的质量控制研究一般是针对少数关键生产环节中间体及工艺终点的产品进行质量分析,而关于其生产过程在线质量监控的研究鲜有报道。中药配方颗粒生产过程为典型的批次生产过程,其生产过程由一系列单元操作如提取、浓缩、干燥等组成,每一项单元操作工艺参数的变化都会影响到最终产品的质量。由于缺乏有效的在线质量分析方法,生产过程往往只能依赖经验进行操作,根据经验决定过程是否完成,从而导致产品难以达到国际上对药品质量稳定均一的要求,严重制约了中药配方颗粒工业化、国际化的发展。近红外光谱技术(Near-Infrared Spectroscopy,NIRS)是目前最常用的过程分析技术(Process Analytical Technology,PAT)之一,它是20世纪80年代后期迅速发展起来的一种新型分析检测方法,它不需对样品进行复杂的预处理就可直接进行测试,测试过程通常在几分钟之内就能完成,而且整个测试过程不需要使用和消耗任何化学试剂,是一种“绿色、环保”型分析检测方法,已在农产品、石油化工、生命科学及药物分析等多个领域得到广泛应用。由于中药配方颗粒为单味药材提取物,与复方中药相比,其物质组成简单,基础研究较深入,是NIRS技术在中药生产质量控制示范研究的良好载体。将近红外光谱分析技术应用于中药配方颗粒制备过程质量控制,建立过程中关键操作单元如提取、浓缩、干燥等近红外(NIR)在线监测方法,及时从实际制备过程中得到物料性质信息,了解关键过程参数与最终产品质量之间的关系,对制备过程工艺参数进行即时调控,改变目前根据经验决定过程是否完成的质控手段,从而达到控制和优化药物制备过程的目的,使得不同批次的产品达到质量稳定均一的要求,促进中药配方颗粒进一步的发展。本文以白芍配方颗粒制备过程为具体研究对象,开展了近红外光谱分析技术在白芍配方颗粒制备过程重要生产环节中的应用研究及Box- Behnken效应面法在优化中药提取工艺的应用研究,取得了较满意的结果。1.中药药材的质量控制在整个中药配方颗粒生产过程中占有重要的地位,不同产地及不同批次的药材质量的稳定与否直接影响到后续工序的操作和产品的最终质量。本文所选用的白芍药材均来自全国各不同产地,具有一定的代表性,所有样品均在同一条件下进行粉碎,并过80目药典筛。运用偏最小二乘法(PLS)建立白芍药材粉末近红外光谱(NIR)与其芍药苷、芍药内酯苷和水分含量测定值之间的多元校正模型,校正模型相关系数(R2)分别为0.938、0.943、0.976。对验证集样品进行预测,预测结果表明,该法可以较准确地预测样品中的芍药内酯苷和水分的含量,预测平均相对偏差分别为0.23%、3.82%,而部分样本芍药苷的含量偏低,在近红外光谱法的检测低限,测定效果不甚理想。近红外光谱法具有分析速度快、预测结果准确、不破坏样品和不污染环境等优点,而且不需要对样品进行复杂繁琐的前处理,适合对组成复杂的中药进行快速分析,可用于白芍配方颗粒原料药材的质量监控。2.Box-Behnken效应面法是采用多元二次方程拟合因素和效应值之间的函数关系,并通过对回归方程的分析寻求最优工艺参数,解决多变量问题的一种统计方法。本文以白芍总苷提取量为量化指标,在单因素实验的基础上,探索了用Box-Behnken效应面法确定白芍总苷提取的最优工艺参数的可行性。取得了比较满意的结果,并最终确定其最佳提取工艺参数为：浸泡时间为98.4min,加水量为12倍,提取时间为69.8min。在此条件下,白芍总苷的提取量为2.39%,与理论值仅相差0.014%,从而说明了Box- Behnken效应面法在中药提取工艺应用中的可行性。3.中药提取过程是中药配方颗粒生产过程中的关键环节,缺乏主要成分含量在线监控是制约产品质量稳定性的瓶颈。本文将白芍一次提取和二次提取过程作为研究对象,运用近红外光谱法结合PLS法建立白芍提取液中芍药内酯苷及芍药苷含量的定量校正模型,结果表明所建芍药内酯苷和芍药苷含量NIR定量校正模型的预测能力较好,样品中芍药内酯苷和芍药苷含量预测值与参考值之间的偏差较小,预测值的平均相对偏差分别为1.51%,-1.87%,预测平均回收率分别为100.48%,98.13%,说明所建立的近红外光谱定量校正模型可以用于实时监控白芍提取过程中提取液所含芍药内酯苷、芍药苷含量的变化,并能对提取过程终点进行判断。4.浓缩是中药配方颗粒生产过程中的重要操作单元,不同批次浸膏质量的稳定与否直接影响到后续工序的操作和产品的最终质量。本文以白芍水提液浓缩过程为例,将近红外光谱技术用于白芍水提液浓缩过程在线分析。利用PLS2法建立的近红外光谱校正模型能够快速预测浓缩液中芍药内酯苷和芍药苷的含量,及时获得浓缩过程药液有效成分的信息,并对浓缩终点作出判断。模型预测值与参考值之间具有较好的相关性,预测相对平均偏差分别为-1.16%,0.94%,表明利用近红外光谱技术能实时反映浓缩过程中料液的状态,提高中药浸膏质量的稳定性。5.喷雾干燥法具有干燥速度快、受热时间短、生产工序少、产品流动性好、质地均匀、溶解性好等特点。近年来,我国中药产业发展迅速,在众多的中药制药企业中,喷雾干燥技术应用极其广泛。本文在单因素实验的基础上,以产物水分含量为指标,采用正交试验法研究喷雾干燥时料液相对密度、进/出风温度、进料速度对白芍提取物喷雾干燥的影响,并确定了最佳喷雾干燥工艺参数为：进/出风温度为190/90℃,料液相对密度1.08(60℃),进料速度为7mL/min。6.本文将白芍提取液喷雾干燥过程作为研究对象,综合考察提取操作参数对产物水分含量及芍药内酯苷、芍药苷含量的影响,运用NIR光谱法结合PLS法和PCR法建立白芍喷干粉中水分、芍药内酯苷以及芍药苷含量的定量校正模型,结果表明上述所建水分、芍药内酯苷和芍药苷含量NIR定量校正模型的预测能力较好,样品中水分、芍药内酯苷和芍药苷含量预测值与参考值之间的偏差较小,预测值的平均相对偏差分别为-1.38%,0.30%、0.12%,预测平均回收率分别为98.62%,100.30%、100.12%,说明近红外光谱技术适用于喷雾干燥过程的在线质量控制。以上研究结果表明,近红外光谱分析技术可用于白芍配方颗粒制备过程主要环节的过程质量控制。如能结合本文研究成果,并根据中药配方颗粒的生产特点,建立一套完善的近红外在线检测体系,实时监控中药配方颗粒生产加工过程,通过分析原料药及其制品加工过程中物理性质及化学成分指标变化来控制中药配方颗粒的质量状况,并且建立完善的近红外检测中药配方颗粒的模型库并不断扩充模型,这样就可以有效的控制中药配方颗粒的质量,确保产品的质量稳定和可重复性。相信近红外光谱技术在中药配方颗粒生产领域将具有非常广阔的应用和发展前景。

全文目录

摘要  3-6
Abstract  6-10
目录  10-15
引言  15-17
第一章近红外光谱分析技术概述  17-32
  1 过程分析技术的提出  17
  2 企业实施过程分析技术的益处  17
  3 药物质量分析技术发展的五个阶段  17-18
  4 过程分析技术的主要分析方法  18
  5 近红外光谱分析技术  18-32
    5.1 近红外光谱范围  19
    5.2 近红外光谱分析技术的发展历程  19-20
    5.3 近红外光谱分析的理论基础  20-21
    5.4 近红外光谱仪器简介  21-22
    5.5 近红外光谱分析技术的组成  22
    5.6 近红外光谱分析技术的特点  22-24
      5.6.1 分析对象广泛  22
      5.6.2 分析速度快  22
      5.6.3 分析成本低  22-23
      5.6.4 分析效率高  23
      5.6.5 测试重现性好  23
      5.6.6 便于实现在线分析  23
      5.6.7 光谱测量方便  23
      5.6.8 典型的无损分析技术  23-24
      5.6.9 预测结果精度高  24
      5.6.10 现代近红外光谱分析也具有其局限性  24
    5.7 近红外光谱分析技术的定量分析过程  24-28
      5.7.1 样品的收集  26
      5.7.2 校正集和验证集的选择  26
      5.7.3 样品性质的测定  26
      5.7.4 光谱采集  26-27
      5.7.5 光谱预处理  27
      5.7.6 建立定量模型  27
      5.7.7 定量模型的验证分析  27
      5.7.8 样品分析  27-28
      5.7.9 模型的更新  28
    5.8 NIRS技术在中药生产过程中各个环节的应用  28-32
      5.8.1 中药材的定性鉴别与定量分析  28-29
      5.8.2 提取过程  29
      5.8.3 浓缩过程  29
      5.8.4 纯化过程  29-30
      5.8.5 制粒和干燥过程  30
      5.8.6 粉末混合过程  30
      5.8.7 包衣过程  30-31
      5.8.8 成品检验  31-32
第二章 NIRS分析技术用于白芍药材质量控制研究  32-53
  1 引言  32
  2 实验部分  32-51
    2.1 仪器与试药  32-33
    2.2 方法与结果  33-51
      2.2.1 白芍药材中芍药内酯苷、芍药苷及水分含量的测定  33-39
        2.2.1.1 色谱条件  33
        2.2.1.2 对照品溶液的制备  33-34
        2.2.1.3 供试品溶液的制备  34
        2.2.1.4 标准曲线的制备  34-35
        2.2.1.5 精密度试验  35
        2.2.1.6 重现性试验  35
        2.2.1.7 稳定性试验  35-36
        2.2.1.8 加样回收试验  36
        2.2.1.9 白芍药材中芍药内酯苷和芍药苷含量及水分测定  36-39
      2.2.2 近红外光谱的采集  39-40
      2.2.3 NIR模型的建立和验证  40-51
        2.2.3.1 校正集和验证集样品的选择  40
        2.2.3.2 建模方法及建模波段的选择  40-46
        2.2.3.3 光谱预处理方法的选择  46
        2.2.3.4 PLS1校正模型的建立及优化  46-48
        2.2.3.5 模型的验证  48-51
        2.2.3.6 重复性试验  51
  3 小结  51-53
第三章 NIRS分析技术在白芍配方颗粒提取过程的应用研究  53-71
  1 引言  53
  2 实验部分  53-70
    2.1 仪器与试药  53
    2.2 白芍配方颗粒提取工艺的优化  53-61
      2.2.1 单因素试验  53-55
        2.2.1.1 加水量考察  53-54
        2.2.1.2 提取时间考察  54
        2.2.1.3 提取温度考察  54-55
        2.2.1.4 提取次数考察  55
      2.2.2 Box-Behnken效应面法优化白芍配方颗粒提取工艺  55-61
        2.2.2.1 试验设计方案  55-56
        2.2.2.2 模型的建立及显著性检验  56-57
        2.2.2.3 提取工艺的响应面分析与优化  57-60
        2.2.2.4 白芍总苷提取工艺条件  60-61
    2.3 白芍水提过程近红外监测模型的建立  61-69
      2.3.1 样品制备  61
      2.3.2 样品中芍药内酯苷含量、芍药苷含量的测定  61-62
      2.3.3 近红外光谱采集  62
      2.3.4 NIR模型的建立和验证  62-69
        2.3.4.1 校正集和验证集样品的选择  62-63
        2.3.4.2 建模方式及建模波段的选择  63-64
        2.3.4.3 光谱预处理方法的选择  64-65
        2.3.4.4 PLS2校正模型的建立及优化  65-66
        2.3.4.5 模型的验证  66-68
        2.3.4.6 重复性试验  68-69
    2.4 白芍水提过程提取终点的判断  69-70
  3 小结  70-71
第四章 NIRS分析技术在白芍配方颗粒浓缩过程的应用研究  71-79
  1 引言  71
  2 实验部分  71-78
    2.1 仪器与试药  71
    2.2 白芍水提液的制备  71
    2.3 浓缩过程  71-72
    2.4 浓缩液样品中芍药内酯苷和芍药苷含量的测定  72
    2.5 近红外光谱采集  72-73
    2.6 NIR模型的建立和验证  73-77
      2.6.1 校正集和验证集样品的选择  73
      2.6.2 建模方法及建模波段的选择  73-75
      2.6.3 光谱预处理方法的选择  75
      2.6.4 校正模型的建立  75-76
      2.6.5 模型的验证  76-77
      2.6.6 重复性试验  77
    2.7 白芍水提液浓缩过程终点的判断  77-78
  3 小结  78-79
第五章 NIRS分析技术在白芍配方颗粒喷雾干燥过程的应用研究  79-95
  1 引言  79
  2 实验部分  79-93
    2.1 仪器与试药  79
    2.2 白芍提取液喷雾干燥工艺的优化  79-83
      2.2.1 单因素试验  79-81
        2.2.1.1 提取液相对密度对喷雾干燥效果的影响  79-80
        2.2.1.2 进/出风温度对喷雾干燥效果的影响  80-81
        2.2.1.3 进料速度对喷雾干燥效果的影响  81
      2.2.2 正交试验优化白芍配方颗粒喷雾干燥工艺  81-83
        2.2.2.1 浓缩液的制备  81-82
        2.2.2.2 试验设计方案及结果  82-83
        2.2.2.3 验证试验  83
    2.3 近红外光谱法测定白芍喷干粉水分含量  83-87
      2.3.1 样品制备  83-84
      2.3.2 样品中水分含量的测定  84
      2.3.3 近红外光谱采集  84-85
      2.3.4 NIR模型的建立和验证  85-87
        2.3.4.1 校正集和验证集样品的选择  85
        2.3.4.2 建模波段的选择  85-86
        2.3.4.3 PLS1校正模型的建立  86
        2.3.4.4 模型的验证  86-87
        2.2.3.5 重复性试验  87
    2.4 近红外光谱法测定白芍喷干粉中芍药内酯苷和芍药苷含量  87-93
      2.4.1 样品制备  87-88
      2.4.2 样品中芍药内酯苷和芍药苷含量的测定  88
      2.4.3 近红外光谱的采集  88-89
      2.4.4 NIR模型的建立和验证  89-93
        2.4.4.1 校正集和验证集样品的选择  89
        2.4.4.2 建模方法及建模波段的选择  89-91
        2.4.4.3 PCR定量校正模型的建立  91
        2.4.4.4 模型的验证  91-93
        2.4.4.5 重复性试验  93
  3 小结  93-95
文献综述  95-109
  1 中药配方颗粒研究进展  95-98
    1.1 制备工艺的研究  95-96
      1.1.1 提取工艺研究  95-96
      1.1.2 浓缩与干燥工艺研究  96
      1.1.3 制粒工艺及辅料研究  96
    1.2 质量标准的研究  96-97
    1.3 药效学及临床应用研究  97-98
  2 QbD(quality by design)质量控制体系概述  98-100
    2.1 QbD理念的提出  98
    2.2 QbD的定义  98
    2.3 QbD质量控制体系的五点要求  98
    2.4 QbD与QbI(quality by inspection)的区别  98-99
    2.5 统计学工具在QbD设计过程中的应用  99
    2.6 QbD设计流程  99-100
  3 近红外光谱技术在药学研究中的进展  100-101
    3.1 近红外光谱技术在原辅料的鉴别与分析方面的应用  100
    3.2 近红外光谱技术应用于过程监测与质量控制  100-101
    3.3 近红外光谱技术应用于成品药物制剂的分析  101
  4 化学计量学概述  101-104
    4.1 化学计量学的诞生  101
    4.2 化学计量学的主要研究内容  101-102
    4.3 化学计量学在中药研究中的应用  102-104
  5 白芍的研究进展  104-109
    5.1 资源分布  105
    5.2 炮制加工  105
    5.3 化学成分  105-106
      5.3.1 单萜苷及三萜苷类成分  105-106
      5.3.2 黄酮类化合物  106
      5.3.3 鞣质类化合物  106
      5.3.4 其它成分  106
    5.4 药理活性  106-107
      5.4.1 护肝作用  106-107
      5.4.2 免疫调节作用  107
      5.4.3 抗炎及镇痛作用  107
      5.4.4 抑制血小板功能  107
    5.5 临床应用  107-109
总结与展望  109-112
  1 总结  109-110
  2 本研究的创新点  110-111
  3 展望  111-112
参考文献  112-119
攻读博士学位期间发表论文  119-120
缩写表  120-121
致谢  121

近红外光谱分析技术在白芍中药配方颗粒制备过程中的应用研究

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