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生物分子构象平衡的单步自由能微扰模拟

作　者: 林志雄
导　师: 刘海燕；Van Gunsteren
学　校: 中国科学技术大学
专　业: 计算生物学
关键词: 分子动力学模拟 力场发展 构象平衡 自由能计算 单步微扰
分类号: Q7
类　型: 博士论文
年　份: 2011年
下　载: 28次
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内容摘要


分子动力学的计算机模拟方法被越来越多得应用于生物大分子的模拟。分子力学力场为高精度的量子力学模型提供了半经验的有效的近似。但是,模拟结果的可靠性很大程度上取决于力场的精确性。单步微扰（one-step perturbation）的方法可以用来计算由力场参数变化引起的构象状态特异的自由能变化,因此为在力场参数化阶段引入构象平衡的数据提供了可能。以丙氨酸十肽在显式水溶液里做为模型,我们用单步微扰计算了广泛使用的两个GROMOS力场参数变化导致的α螺旋和β发卡构象状态特异的自由能变化。结果与更为精确的热力学积分的偏差大多只在1 kJ mol-1左右,说明了单步微扰在较大的非键相互作用参数的变化范围内可以给出准确的结果。我们同时也指出,单步微扰在计算有较大范德华半径减小的自由能时可能会引入较大误差。在使用单步微扰自由能计算方法时应该尽量避免涉及这样的变化。根据结果,从GROMOS 43A1到53A6,丙氨酸十肽α螺旋相对于β发卡不稳定了15 kJ mol-1。通过应用单步微扰来计算由单独的参数变化引起的构象平衡的变化,我们发现范德华的参数的变化导致了两个力场间构象平衡的较大变化,特别是一个涉及1-4相互作用的范德华参数。单步微扰方法与一个非物理的参考态结合被进一步成功地应用于预测一系列有着不同侧链取代的β多肽的折叠平衡。综上所述,该方法是分子动力学模拟的一个强大工具,把计算效率提高了一个甚至几个数量级。

全文目录


摘要  5-6
Abstract  6-10
第1章 绪论  10-50
  1.1 计算机模拟简介  10-14
    1.1.1 为什么要使用计算机模拟？  10
    1.1.2 分子模型的四个基本要素  10-11
    1.1.3 自由度的选择  11-13
    1.1.4 分子动力学的历史  13-14
  1.2 力场  14-19
    1.2.1 能量函数  14-16
    1.2.2 力场参数化  16-17
    1.2.3 分子力场的发展  17-19
  1.3 采样  19-22
    1.3.1 采样的方法  19-20
    1.3.2 增强采样的方法  20-22
  1.4 边界条件  22-23
    1.4.1 真空边界条件  22
    1.4.2 周期性边界条件  22-23
    1.4.3 微滴  23
  1.5 自由能计算  23-26
  1.6 分子动力学作为实验的辅助手段  26-28
  1.7 分子动力学在生物学中的应用  28-30
  参考文献  30-50
第2章 用单步微扰来计算构象状态特异的自由能差：GROMOS43A1和 GROMOS53A6 力场对蛋白二级结构的偏好性  50-76
  2.1 引言  50-53
  2.2 材料和方法  53-56
    2.2.1 分子体系和构象状态  53-54
    2.2.2 对构象状态进行采样  54
    2.2.3 自由能计算  54-56
  2.3 结果与讨论  56-65
    2.3.1 单步微扰和热力学积分计算的构象状态特异的自由能差  56-58
    2.3.2 范德华半径的大幅度的减小会造成单步微扰的错误  58-62
    2.3.3 单个力场参数对二级结构的稳定性的影响  62-65
  2.4 结论  65-66
  2.5 致谢  66
  2.6 附加信息  66-72
    2.6.1 构象状态的采样  66-70
    2.6.2 GROMOS 原子类型的范德华半径  70
    2.6.3 原子类型CH3 的1-4 邻居  70-72
  参考文献  72-76
第3章 用单步微扰来预测不同侧链的多肽的折叠平衡  76-87
  3.1 引言  76-78
  3.2 材料和方法  78-79
    3.2.1 分子模型  78
    3.2.2 模拟细节  78-79
    3.2.3 分析  79
  3.3 结果  79-81
  3.4 讨论  81-82
  3.5 结论  82
  3.6 致谢  82-83
  3.7 附加信息  83-85
  参考文献  85-87
第4章 基于量子力学计算与自由能模拟优化 GROMOS 53A6力场主链二面角与主链氢键项  87-98
  4.1 介绍  87-88
  4.2 结果与讨论  88-96
    4.2.1 二肽的Ramachandran 自由能面  88-92
    4.2.2 偏离中心的电荷模型  92-93
    4.2.3 蛋白质的分子动力学模拟  93-96
    4.2.4 小肽体系的分子动力学模拟  96
  4.3 结论  96-98
致谢  98-99
在读期间发表的学术论文与取得的其他研究成果  99-101

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中图分类: > 生物科学 > 分子生物学
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