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心力衰竭血浆尾加压素Ⅱ变化机制及心肌细胞表达的研究

作　者: 钟萍
导　师: 李志樑
学　校: 中国人民解放军第一军医大学
专　业: 心血管病
关键词: 充血性心力衰竭放射免疫测定尾加压素Ⅱ 心钠素肾上腺髓质素前体N端20肽心肌梗死后心力衰竭模型心肌表达
分类号: R541.6
类　型: 硕士论文
年　份: 2003年
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内容摘要

研究背景：心力衰竭是各种心血管疾病晚期并发症，虽然强心、利尿和血管扩张药物的应用改善了心力衰竭的血流动力学异常，改善了心力衰竭患者的临床症状，血管紧张素转化酶抑制剂及其受体拮抗剂在某种程度上逆转了左室肥厚，在心力衰竭进展的预防方面起了重要作用。然而，它仍然是目前心血管领域中难以取得突破性进展的主要疾病之一，其发病率和死亡率更是逐年增加。心力衰竭是一种多种因素参与调节的综合症，已经证明在充血性心力衰竭发展过程中，交感神经激活、神经内分泌激素、细胞因子共同参与了代偿调节。血管收缩因子（内皮素、血管紧张素Ⅱ、肾上腺素）和舒张因子（降钙素基因相关肽、肾上腺髓质素、心房肽）的动态平衡在心力衰竭的代偿过程中发挥着重要作用，这些活性物质的变化，对预测心力衰竭的发生、发展及其评价预后有重要意义。因此，我们既要从器官和组织细胞水平观察心力衰竭进程的变化，更要从分子与分子间以及分子内部的网络调节水平去认识心力衰竭的发生发展过程。尾加压素Ⅱ（Urotensin Ⅱ，UⅡ）最初是从鲠骨鱼脊髓尾垂体中分离出的生长抑素样环肽，后来证实从软体动物到哺乳动物的神经系统均有存在。1999年Ames等发现在心血管及多种外周组织也有UⅡ的表达，并且人体中有UⅡ特异性受体，它是一种孤立的G蛋白受体GPR₁₄，广泛存在于各种组织中，尤其是分布于心血管系统（血管平滑肌、内皮、心肌细胞和冠状动脉粥样硬化斑块）。UⅡ有很强的缩血管作用，比内皮素-1（ET-1）强10倍以上，是迄今所知最强的缩血管活性肽。UⅡ的生物学特性和其受体在体内分布的特点为其在心血管稳态调节中提供了依据，提示它在心血管疾病发生发展中可能发挥重要作用。随着UⅡ在人体组织中表达的发现，UⅡ与心血管疾病关系的临床研究亦逐渐深入，这必将进一步揭示UⅡ在人体内的生物学作用。近期国外学者关于心力衰竭与血浆UⅡ含量变化及其基因表达方面的研布一军医大月卜祠叹士学位论文究结果也不一致。因此，本课题第一部分研究了心力衰端患者血浆Un与其他血管活性物质的相互关系，证明在心力衰的发展过程中，这些血管活性物质尽管变化的方向和程度不同，但是共同参与了心衰的病理调节，这些可能为临床心力衰竭的诊断、程度的判定以及指导临床治疗提供理论依据和客观指标。第二部分研究了在心力衰竭的情况下兔心肌组织Ull蛋白的表达，进一步阐明心力衰竭时Un基因水平的变化，及其心脏自分泌和旁分泌的作用。目的:1.通过研究心力衰竭患者血浆Ull水平的变化，阐明这一新的血管活性物质在心力衰竭发生发展过程中变化的意义和可能发挥的作用;2.通过对血浆UH和肾上腺髓质素前体呵端20肤（proadrenomedullinN一terminal 20 peptide，P枷P）以及心钠素（atriaz natriureti。peptxde，ANP）的相关性研究，进一步阐述多种血管活性物质在心力衰竭过程中相互拮抗、相互协同的作用，用分子调节的横向和纵向的网络观点认识血管活性物质在心力衰竭发生发展过程中的变化，及其相互作用机理;3.通过兔心肌组织的免疫组化定性分析心肌细胞Ull的表达，进一步阐明心力衰竭时Un在篆因水平如何变化，和心脏自分泌和/或旁分泌的作用方式。方法:1.选择52例充血性心力衰竭患者和20例健康体检者进入研究;测定临床指标:左室射血分数（LVEF），左室舒张功能（E/A比值）（超声心动仪测定舒张早期与晚期心室充盈速度最大值分钊为E峰、A峰，用E峰与A峰比值表示）:2.分别采集治疗前和治疗后（心功能改善一级后）抗凝静脉血，低温离心，留取血浆置于一70℃低温冰箱保存，待检验;3.采用放射免疫方法检测Un、P心P以及ANP血浆含量;4.动物模型的制备:结扎兔左冠状动脉前降支，急性心肌梗死后心力衰竭兔模型，血流动力学指标测定后，处死动物，心肌生理盐水灌注后，4%多聚甲醛灌注，心肌常规石蜡包埋;5.免疫组化方法检测兔心力衰竭状态下心肌细胞Ull蛋白的表达。结果:1.CHF组和对照组临床特征比较:CHF组和对照组性别、年龄叱乃衰场浏江东尾加压素n交化机制及心肌细脸农姚的研究比较均无差异（乃0.05）。CHF组LVEF明显低于对照组（48.04士11.44%”64.81士4.39%，只0.05），CHF组中心功能111级、W级LVEF分别与心功能n级比较明显降低（只0.05）。舒张功能E/A比值CHF组与对照组比较明显下降（0.69士0.19二1.25士0.25，只0.05）。2.CHF组和对照组治疗前后血浆Un水平的变化:CHF组治疗前血浆Ull含量明显低于对照组（ 1.48士1.05”4.28士1.21 pg/ml，只0.05）。血浆Ull含量降低与CHF的程度平行，随着CHF的加重，心功能分级越高，血浆Un含量越低。治疗后CHF临床症状减轻或缓解，心功能改善，血浆Ull含量上升。CHF组治疗后与治疗前比较明显升高（2 .n士1.48vs1.48士1.05Pg/m1，只0.05），血浆un治疗后与治疗前呈正相关（厂0.557，户0.000），心功能11级、心功能m级患者治疗后分别较治疗前血浆Un含量升高并且有显著差异（只0.05），心功能W级患者治疗后较治疗前血浆UH含量升高，但无统计学意义（乃0.05）3.CHF组和对照组治疗前后血浆PAMP水?

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缩略词表  4-6
中文摘要  6-10
英文摘要  10-15
前言  15-18
第一部分心力衰竭血浆人尾加压素Ⅱ变化机制的临床研究  18-26
  材料和方法  18-23
  结果  23-26
    一心力衰竭组与对照组临床特征比较  23
    二人尾加压素Ⅱ与心钠素、肾上腺髓质素前体N端20肽血浆变化  23-24
    三药物治疗对心力衰竭血浆血管活性物质变化的影响  24
    四人尾加压素Ⅱ及相关血管活性物质血浆含量与心功能的相关性  24-25
    五人尾加压素Ⅱ及相关血管活性物质间的相关性  25-26
第二部分心力衰竭兔心肌细胞表达的研究  26-33
  材料  26-27
  方法  27-31
  结果  31-33
    (一) 心力衰竭大白兔病理解剖变化  31
    (二) 血流动力学变化  31
    (三) Urotensin Ⅱ在兔心肌细胞的表达  31-33
讨论  33-39
结论  39-40
附图  40-45
参考文献  45-49
综述  49-57
致谢  57-58
研究生在读期间工作  58

心力衰竭血浆尾加压素Ⅱ变化机制及心肌细胞表达的研究

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