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血管紧张素Ⅱ诱导骨髓间充质干细胞表达血管内皮生长因子
作 者: 施睿臻
导 师: 李庆平
学 校: 南京医科大学
专 业: 药理学
关键词: MSCs AngⅡ VEGF Akt ERK1/2
分类号: R96
类 型: 硕士论文
年 份: 2009年
下 载: 35次
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内容摘要
缺血性心血管疾病是全世界范围内发病率和病死率最高的疾病之一,严重威胁人类身体健康。其病理改变表现为:心肌细胞的凋亡,细胞外基质成分改变,胶原聚集等。上述病理变化可最终发展成为心衰并发严重心血管事件。在药物、介入、外科治疗效果欠佳的情况下,干细胞移植带来的希望正吸引越来越多研究者的兴趣。骨髓间充质干细胞(MSCs)是具有多向分化潜能的干细胞中的一类。研究表明MSCs在体内和体外能够分化成软骨细胞、成骨细胞、肌细胞和脂肪细胞等。MSCs移植技术是近年来发展迅速且前景诱人的治疗缺血性心脏病新手段。有研究发现MSCs除了1)向心肌细胞分化,2)向血管内皮细胞、血管平滑肌细胞分化,重建血供,3)抑制心室重构等外,其改善心功能很可能还通过甚至是主要通过其他途径—旁分泌作用:分泌多种细胞因子保护心脏,促进心肌和血管形成,减少心肌细胞凋亡,减少心脏瘢痕形成。MSCs移植后短时间内心功能即得到改善以及培养液的保护作用也证实了旁分泌作用至关重要。然而,MSCs移植后细胞存活率较低,使其改善心功能的作用受到严重影响。有研究证明增强干细胞的旁分泌能力是提高其心脏保护作用的重要途径之一。血管内皮生长因子(VEGF)是MSCs分泌的众多细胞因子中的一种,在MSCs移植过程中发挥重要作用。MSCs高水平表达VEGF能提高其损伤修复能力及组织保护潜能。作为内皮细胞的强促有丝分裂剂,VEGF不仅参与血管再生的过程,也可通过改善病变部位血供而减少心肌细胞和内皮细胞的凋亡。作为肾素-血管紧张素系统(RAS)中最重要的效应蛋白,血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是心血管疾病的一种重要致病因子。RAS不仅只存在于循环系统中,还广泛存在于多种局部组织中,包括心肌组织。心肌组织的AngⅡ以自分泌或旁分泌的形式作用于细胞自身或周围组织,参与心脏的多种生理、病理过程。现有研究发现,AngⅡ也是一种促血管生成因子,可促进多种细胞分泌VEGF。目前,关于AngⅡ对MSCs分泌VEGF能力的影响及其相关信号通路还不明确。目的:研究AngⅡ对MSCs表达VEGF能力的影响,探讨AngⅡ对MSCs的Akt和ERK1/2信号表达的调控,以分析Akt和ERK1/2通路是否介导AngⅡ诱导MSCs的VEGF表达。方法:培养大鼠的MSCs,应用CD45、CD90抗体进行细胞鉴定。对细胞以AngⅡ处理,并用血管紧张素1型(AT1)受体拮抗剂氯沙坦、血管紧张素2(AT2)型受体拮抗剂PD123319、Akt抑制剂LY294002和ERK1/2抑制剂U0126进行干预。应用RT-PCR法检测细胞内mRNA水平VEGF表达的变化;用ELISA法检测培养液中蛋白水平VEGF的变化;用免疫印迹法(Western blot)检测细胞内活化的Akt和ERK1/2量及总量蛋白表达的变化。结果:1)MSCs能够表达CD90表面抗原,但不表达CD45。用流式细胞仪检测培养的细胞,结果显示CD90阳性率大于83 %,而CD45阳性率小于23 %。2)用AngⅡ处理MSCs能够使MSCs表达的VEGF mRNA量和分泌的VEGF量快速增加。用氯沙坦预处理MSCs,上述效应消失,而PD123319对MSCs表达VEGF无影响。3)U0126和LY294002都能明显阻断AngⅡ诱导的MSCs表达VEGF mRNA和分泌VEGF增加。4)AngⅡ能诱导MSCs中Akt、ERK1/2的磷酸化,而总Akt,总ERK不变。氯沙坦可阻断AngⅡ介导的Akt、ERK1/2磷酸化。结论:AngⅡ通过Akt、ERK1/2途径诱导MSCs合成VEGF,并且这些途径依赖AT1受体。
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全文目录
中文摘要 4-6 Abstract 6-9 血管紧张素Ⅱ诱导骨髓间充质干细胞 分泌血管内皮生长因子 9-37 前言 9-12 材料和方法 12-18 结果 18-26 讨论 26-28 参考文献 28-37 小结 37-38 综述 38-53 References 46-53 附录 53-54 攻读学位期间发表文章情况 54-55 致谢 55
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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学
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