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镶嵌壳聚糖微球的壳聚糖温敏水凝胶的制备及作为药物释放载体的应用研究

作　者: 康传真
导　师: 陈西广
学　校: 中国海洋大学
专　业: 细胞生物学
关键词: 壳聚糖甘油磷酸盐壳聚糖微球温敏水凝胶
分类号: R318.08
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

壳聚糖(chitosan, CS)是甲壳素的脱乙酰基产物,是一种天然可生物降解的聚阳离子多糖。壳聚糖具有无毒、良好的生物相容性、可生物降解性等优点,在生物医学及制药等方面的应用极其广泛,已经被逐渐应用于人工皮肤、手术缝合线、人工血管、人工角膜、药物控缓释载体和基因转导等多个研究领域。本论文制备了壳聚糖／甘油磷酸盐温敏水凝胶。低温下将冰浴处理的甘油磷酸盐(glycerophosphate, GP)溶液滴加到CS溶液中,搅拌均匀得到CS／GP溶胶,低温条件下该溶胶可流动性好并且具有热致成胶性,在37℃环境下,溶胶很快转变成流动性能较差的凝胶。研究了CS浓度、GP浓度以及溶解CS所用的稀酸溶液对CS／GP体系成胶性能的影响。CS浓度为1.8%时制备的CS／GP溶胶粘度较小,这有利于注射应用,而其转变成水凝胶后的粘度较大,成胶效果较好。GP浓度为5.6%、8.4%、11.2%时制备的CS／GP水凝胶的粘度值相当,都大于GP浓度为2.8%时制备的CS／GP水凝胶；但是溶胶状态下,GP浓度为5.6%时制备的CS／GP溶胶粘度最小,因此GP浓度为5.6%时制备的CS／GP水凝胶在原位凝胶给药系统研究中应用性最好。利用HAc溶液溶解CS制备的CS／GP溶胶粘度适中,且转变为CS／GP水凝胶后粘度最大,即成胶情况最好。检测了CS／GP水凝胶、CS、GP的红外吸收光谱,波谱分析显示相对于CS,在CS／GP的红外吸收光谱中-O-H、-N-H伸缩振动、-NH3+中-N-H变角振动以及-C=O伸缩振动都有变弱,说明在凝胶形成过程中壳聚糖与α,β-GP之间产生相互作用,从而使样品由溶液转变成凝胶。扫描电镜观察CS／GP水凝胶表面结构和内部结构,水凝胶表面有一层膜覆盖,水凝胶内部为片层状、不规则多孔状结构。CS浓度、GP浓度以及溶解CS所用的稀酸溶液对内部的多孔结构的孔壁厚度、孔径大小以及片层结构都有影响。以甲硝唑和牛血清白蛋白(bovine serum albumin, BSA)为模型药物研究了CS／GP水凝胶作为药物缓释载体的应用性能。载甲硝唑CS／GP水凝胶体外释放结果显示,CS／GP水凝胶对甲硝唑具有一定的缓释效果,体外释放的前2h药物释放较快,12h释放完全；CS／GP对BSA的缓释效果更好,体外释放前12h释放了29%,一周后释放了62.8%。SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳结果显示,从CS／GP水凝胶中释放出来的BSA分子量分布与未经水凝胶包载的BSA分子量分布一致,说明CS／GP水凝胶包载及释放过程温和,适用于作为较不稳定的蛋白类药物的释放载体。采用乳化交联法制备了壳聚糖微球(chitosan microsphere, CM),研究了微球的表面形态观察、粒径分布、堆密度、蛋白吸附等基本性质。制备的壳聚糖微球球形完整,表面光滑,边缘清晰；粒度分析表明,微球的大小均一,平均粒径为127.761μm。在壳聚糖微球上成功进行油酰基的修饰得到油酰壳聚糖微球,油酰化的壳聚糖微球球形良好,粒径均一,表面积平均粒径为126.125μm,与壳聚糖微球相比无明显变化。将干燥的壳聚糖微球加入到CS／GP溶胶中,37℃温浴后制备得到镶嵌有壳聚糖微球的壳聚糖／甘油磷酸盐温敏水凝胶(CS/GP/CM).相比较CS／GP温敏水凝胶,CS／GP／CM温敏水凝胶的温敏性能更好,CS/GP/CM凝胶粘度远远大于CS／GP凝胶,且粘度大小与微球加入量直接相关。CS／GP／CM水凝胶对BSA的缓释效果明显优于CS／GP水凝胶,体外释放前12h BSA累计释放量为19.6%,12h后释放速度明显减缓,以近似直线的状态缓慢释放,一周后的累计释放量仅为42.43%。

全文目录

摘要  4-6
Abstract  6-11
0 前言  11-31
  0.1 壳聚糖简介  11-12
  0.2 药物剂型简介  12-14
  0.3 壳聚糖基温敏水凝胶的研究及应用现状  14-29
    0.3.1 壳聚糖/甘油磷酸盐温敏水凝胶制备条件的优化研究  15-18
    0.3.2 壳聚糖衍生物温敏水凝胶  18-19
    0.3.3 壳聚糖与其他大分子聚合物共混制备的温敏水凝胶  19-21
    0.3.4 壳聚糖接枝共聚物制备的温度敏感水凝胶  21-24
    0.3.5 壳聚糖温敏水凝胶和微粒缓释系统的结合  24-25
    0.3.6 壳聚糖和无机磷酸盐制备的温敏水凝胶  25-26
    0.3.7 壳聚糖温敏水凝胶的应用  26-29
  0.4 本研究的目的、内容  29-31
1 壳聚糖/甘油磷酸盐温敏水凝胶的制备及其性能研究  31-64
  1.1 实验材料  31-32
    1.1.1 实验试剂  31
    1.1.2 实验仪器  31-32
  1.2 实验方法  32-37
    1.2.1 壳聚糖样品的性质检测  32-34
    1.2.2 壳聚糖/甘油磷酸钠温敏水凝胶的制备  34
    1.2.3 成胶性能检测  34
    1.2.4 红外光谱检测  34
    1.2.5 扫描电镜观察  34-35
    1.2.6 释药性能检测  35-37
  1.3 结果与讨论  37-62
    1.3.1 壳聚糖样品的性质检测  37-39
    1.3.2 温敏水凝胶的溶胶-凝胶转变  39-41
    1.3.3 不同因素对壳聚糖温敏水凝胶成胶性能的影响  41-48
    1.3.4 壳聚糖温敏水凝胶的扫描电镜观察  48-51
    1.3.5 甲硝唑标准曲线  51-52
    1.3.6 牛血清白蛋白标准曲线  52-53
    1.3.7 载有甲硝唑的壳聚糖温敏水凝胶体外释放结果  53-59
    1.3.8 载有BSA的壳聚糖温敏水凝胶体外释放研究  59-61
    1.3.9 BSA的SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳结果  61-62
  1.4. 本章小结  62-64
2 壳聚糖微球的制备及理化性质检测  64-71
  2.1 实验材料  64-65
    2.1.1 实验试剂  64
    2.1.2 实验仪器  64-65
  2.2 实验方法  65-66
    2.2.1 壳聚糖微球的制备  65
    2.2.2 油酰化壳聚糖微球的制备  65
    2.2.3 微球的表面形态观察及粒径分布  65-66
    2.2.4 微球的红外光谱检测  66
    2.2.5 微球的堆密度检测  66
    2.2.6 壳聚糖微球的蛋白吸附性实验  66
  2.3 结果与讨论  66-70
    2.3.1 微球的表面形态、粒径分布及堆密度分析  66-68
    2.3.2 微球的红外分析  68-69
    2.3.3 微球的蛋白吸附结果  69-70
  2.4 本章小结  70-71
3 镶嵌有壳聚糖微球的壳聚糖/甘油磷酸盐温敏水凝胶的制备及性能研究  71-81
  3.1 实验材料  71-72
    3.1.1 实验试剂  71
    3.1.2 实验仪器  71-72
  3.2 实验方法  72-74
    3.2.1 镶嵌有壳聚糖微球的CS/GP温敏水凝胶的制备  72
    3.2.2 CS/GP/CM水凝胶的成胶性能检测  72
    3.2.3 CS/GP/CM水凝胶的红外光谱检测  72-73
    3.2.4 CS/GP/CM水凝胶扫描电镜观察  73
    3.2.5 CS/GP/CM水凝胶的药物释放研究  73-74
  3.3 结果与讨论  74-80
    3.3.1 CS/GP/CM水凝胶的溶胶-凝胶转变  74-76
    3.3.2 CS/GP/CM水凝胶的红外检测光谱  76
    3.3.3 CS/GP/CMCS水凝胶的扫描电镜观察  76-77
    3.3.4 载药CS/GP/CM水凝胶的药物释放结果  77-80
  3.4 本章小结  80-81
4. 全文总结  81-83
  4.1 主要结论  81
  4.2 主要创新点  81-82
  4.3 存在问题及可持续研究  82-83
参考文献  83-91
致谢  91-92
附录  92

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