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山楂叶总黄酮分散片的工艺及质量标准研究

作　者: 张毅
导　师: 张典瑞
学　校: 山东大学
专　业: 制药工程
关键词: 山楂叶总黄酮分散片工艺研究质量标准稳定性
分类号: R94
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

目的：山楂叶总黄酮分散片是以山楂叶总黄酮为模型药物制成的分散片。山楂叶总黄酮对心脑血管疾病具有广泛确切的治疗作用。能降低心肌耗氧量,增加冠脉血流量、降低血液粘度、增加心肌营养性血液供应,对心肌缺血缺氧性心脏疾病有显著疗效。长期服用山楂叶总黄酮对冠心病、心绞痛、心律失常、脑动脉硬化症、脑供血不足、脑血栓、老年性痴呆及各种脑损伤后遗症可产生积极的预防和治疗作用。分散片除具有普通片剂的稳定性好、便于携带、服用方便等优点外,还有崩解和药物溶出迅速、生物利用度较高的优点,可直接吞服、嚼服或投入水中分散后服用,特别适于吞服困难的患者,且口感好,提高了患者的依从性。因此日益受到人们的关注。方法：采用单因素变量法与正交试验设计相结合的研究方法,深入研究分散片的处方设计规律,优化处方；探讨关键辅料组成对制剂性能的影响,选择高效崩解剂及用量、加入方法,选择适宜的填充剂、粘合剂及其它必要的辅料；研究控制产品质量的方法,建立紫外分光光度法测定山楂叶总黄酮分散片的含量及溶出度,并对方法进行线性、精密度、稳定性以及回收率等方法学试验。结果：根据处方工艺研究结果,拟定了山楂叶总黄酮分散片处方,进行了1000片量的小试制备,片剂各检查项以及脆碎度、分散均匀性和含量均满足质量标准要求。按照确定处方,在GMP生产车间进行了连续三批的中试放大试验,每批按1万片制备,结果连续放大制备的成品得率大于98%；对三批制备样品进行检验分析,片剂各检查项以及脆碎度、分散均匀性和含量均满足中国药典山楂叶总黄酮分散片相关项下的要求。三批连续放大制备的试验结果表明,本品处方及工艺合理、可行。参考中国药典2005版二部山楂叶总黄酮片项下的有关规定及分散片的有关规定,制定了本品的质量标准,并对含量测定和溶出度进行了方法学研究。采用紫外分光光度法测定含量。方法学研究结果表明：芦丁在8.128ug/ml-48.768ug/ml范围内,其吸收度与浓度呈良好的线性关系。线性相关系数为0.9996；重现性结果显示样品的平均值为28.36mg/片,RSD为1.77%(n=5),表明该方法重现性良好。精密度实验RSD为1.08%(n=6),符合精密度要求。稳定性实验结果表明随着时间的延长,样品的吸收度有所下降,因此样品放置15分钟后应立即测定。回收率平均值为98.21%,RSD为1.70%(n=5),表明片剂辅料对含量测定无影响。根据含量测定结果,确定山楂叶总黄酮片每片含黄酮以无水芦丁(C27H30O16)计,不得少于25.0 mg,约占总黄酮量的80%。采用HPLC法测定金丝桃苷含量。方法学研究结果表明：金丝桃苷在0.0408ug/ml-0.3246ug/ml范围内,其峰面积与浓度呈良好的线性关系。线性相关系数为0.9998；重现性结果显示样品的平均值为0.183mg/片,RSD为1.61%(n=6),表明该方法重现性良好。精密度实验RSD为1.53%(n=5),符合精密度要求。稳定性实验结果表明8小时内样品溶液基本稳定。回收率平均值为99.29%,RSD为1.06%(n=6),表明片剂辅料对含量测定无影响。方法学研究对本法提供了较充分的依据。根据含量测定结果,确定山楂叶总黄酮片每片含金丝桃苷不得少于0.13 mg。采用紫外分光光度法测定药物的溶出度,进行了方法学研究,结果表明：在4.05ug/ml-32.4ug/ml浓度范围内,测定的吸光度值与浓度呈良好的线性,线性相关系数为0.9999。精密度实验结果显示RSD为0.73%,符合精密度要求。稳定性实验结果表明随着时间的延长,样品的吸收度值有所下降,因此样品放置15分钟后应立即测定。回收率平均值为100.50%,RSD为1.67%(n=6),表明片剂辅料对溶出测定无影响。用本法对三批制备样品进行了溶出度检查,10min总黄酮的溶出量均在98%以上,符合大于70%的规定。采用铝塑泡罩包装,本品在40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月和25℃条件下长期留样考察6个月后,各项指标均无明显变化,本品在选用的包装下质量稳定。结论：以山楂叶总黄酮为模型药物,根据中国药典2005版对分散片制剂的相关规定,进行处方与工艺的研究,完成山楂叶总黄酮分散片的制备与评价；建立山楂叶总黄酮分散片的质量控制方法,并进行方法学研究及稳定性研究。各项指标均达到中国药典2005版对分散片制剂的要求。山楂叶总黄酮分散片的成功研制,将会为临床治疗、预防冠心病、心绞痛等疾病提供一种速效药物。

全文目录

摘要  8-11
ABSTRACT  11-14
符号说明  14-15
前言  15-25
第一部分山楂叶总黄酮分散片的处方与工艺研究  25-37
  一、材料与仪器  25-26
    1. 试验材料  25
    2.. 试验仪器  25-26
  二、试验方法与结果  26-36
    1. 处方及工艺  26-27
    2. 处方优化  27-33
    3. 工艺小试验证  33-34
    4. 各种辅料的干扰性考察  34-35
    5. 工艺放大试验  35-36
  三、讨论  36-37
第二部分山楂叶总黄酮分散片的质量研究  37-55
  一、实验材料与仪器  37
    1、实验材料  37
    2、实验仪器  37
  二、实验方法与结果  37-52
    1. 处方  37-38
    2. 制法  38
    3. 形状  38
    4. 鉴别  38-39
    5. 检查  39-40
    6 溶出度测定  40-44
    7. 含量测定  44-52
  三、讨论  52-55
第三部分山楂叶总黄酮分散片的稳定性研究  55-59
  一、实验材料与仪器  55
    1 、实验材料  55
    2 、实验仪器  55
  二、实验方法与结果  55-58
    1. 考察项目和方法  55-57
    2. 稳定性试验结果  57-58
  三、讨论  58-59
全文结论  59-62
参考文献  62-68
致谢  68-69
攻读学位期间发表的学术论文目录  69-70
学位论文评阅及答辩情况表  70

山楂叶总黄酮分散片的工艺及质量标准研究

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