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新型抗抑郁药盐酸度洛西汀（Duloxetine Hydrochloride）的合成及工艺优化

作　者: 肖荷晴
导　师: 岑沛霖
学　校: 浙江大学
专　业: 生物化工
关键词: 盐酸度洛西汀抗抑郁合成工艺改进消旋
分类号: TQ463.5
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

度洛西汀(Duloxetine),商品名Cymbalta;化学名:(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺,是一种新型抗抑郁药。文献报道的度洛西汀合成方法较多,但收率均不高(6.8%～16%)。本研究的主要目的是对以2-乙酰噻吩为起始原料合成度洛西汀的工艺路线进行改进,以提高产物的收率。该工艺的特点是以2-乙酰噻吩为起始原料,经Mannich反应引入氨甲基,再用硼氢化钠还原,L-(+)-扁桃酸手性拆分后与1-氟萘缩合,最后在碱性条件下脱去N上的一个甲基得到最终产物盐酸度洛西汀。与文献中的工艺比较,由于采用了消旋物合成和手性拆分分别进行的新工艺,使中间体和最终产物的比旋度得到了稳定提高。通过对反应原料的摩尔配比、反应温度、溶剂量以及手性拆分等条件的优化,并在最后产品成盐时用干燥HCl气体取代液体盐酸,使最后产品总收率达到18.4%,高于文献报道的13%。将各步反应投料量放大,由于损失相对减少,最终产品总收率可达20.3%。产品经HPLC测得化学含量≥99%,旋光含量≥99.5%,质量稳定。合成产物经元素分析、红外光谱、核磁共振谱、质谱等确证。该工艺优于文献报道水平,有望用于工业化生产。为了进一步提高产物收率、降低生产成本,对关键中间体N,N-Z二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺拆分后副产物的(R)型异构体(R)-(+)-N,N-二甲基-3-羟基3-(2-噻吩基)丙胺的消旋进行了研究。以羧酸作溶剂,水杨醛为共溶剂,通过对消旋反应条件的优化,发现用乙酸作溶剂,0.1摩尔分率水杨醛作共溶剂,在90℃进行(R)-(+)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺消旋反应,经8h反应后,产物消旋率达100%,产物收率达到了70%左右。将投料量扩大至2L反应瓶中反应,产物消旋率平均达99.2%,产物收率达到90.8%。消旋产物可以重新用于度洛西汀合成,从而能够大幅度提高度洛西汀的产率、降低成本(总收率可达37%以上,约是文献收率的3倍)。关于(R)型异构体消旋的方法还未见国内外报道。

全文目录

摘要  6-7
Abstract  7-9
第一章文献综述  9-30
  1．1 手性化合物的研究意义  9-10
  1．2 世界手性药物市场发展  10-11
  1．3 手性药物对映体药效学上的差异  11-13
  1．4 获得手性化合物的主要方法  13-19
    1．4．1 物理法  13-14
    1．4．2 化学法  14-15
    1．4．3 生物法  15-17
    1．4．4 色谱法  17-18
    1．4．5 膜法  18-19
  1．5 我国手性药物工业的发展  19-20
  1．6 抗抑郁药的发展  20-23
    1．6．1 抗抑郁药的发展历史  20-21
    1．6．2 抗抑郁药的上市概况和应用情况  21-23
  1．7 新型抗抑郁药盐酸度洛西汀  23-26
    1．7．1 产品简介  23-24
    1．7．2 市场分析  24
    1．7．3 技术分析  24
    1．7．4 度洛西汀生产过程的环境保护  24-25
    1．7．5 度洛西汀的其他适应症  25-26
  1．8 度洛西汀合成路线  26-30
    1．8．1 国外文献研究开发路线  26-28
    1．8．2 本文选择的合成路线  28-30
第二章 3-(N，N-二甲基)-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成及工艺条件的优化  30-37
  2．1 反应路线  30
  2．2 反应机理  30
  2．3 实验  30-33
    2．3．1 主要试剂及仪器  30-31
    2．3．2 实验装置  31
    2．3．3 实验步骤  31-32
    2．3．4 产物分析  32-33
  2．4 合成工艺条件优化  33-36
    2．4．1 反应溶剂的选择  33
    2．4．2 实验条件优化  33-36
  2．5 小结  36-37
第三章 N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成及工艺条件的优化  37-45
  3．1 反应路线  37
  3．2 反应机理  37-38
  3．3 实验  38-40
    3．3．1 主要试剂及仪器  38
    3．3．2 实验装置  38-39
    3．3．3 实验步骤  39
    3．3．4 产物分析  39-40
  3．4 合成工艺条件优化  40-44
    3．4．1 硼氢化钠与化合物(2)的摩尔比影响  40-41
    3．4．2 温度的影响  41
    3．4．3 用硼氢化钾代替硼氢化钠还原的影响  41-42
    3．4．4 95%乙醇与水的不同比例对还原收率的影响  42-43
    3．4．5 重结晶粗品与溶剂乙酸乙酯的比例对精制收率和质量的影响  43
    3．4．6 最佳条件下的实验验证和放大  43-44
  3．5 小结  44-45
第四章 (S)-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成及工艺条件的优化  45-52
  4．1 反应路线  45
  4．2 反应机理  45-46
  4．3 实验  46-49
    4．3．1 主要试剂及仪器  46
    4．3．2 实验装置  46-47
    4．3．3 实验步骤  47
    4．3．4 产物分析  47-49
  4．4 消旋体拆分工艺条件优化  49-51
    4．4．1 消旋体与拆分剂摩尔配比  49
    4．4．2 甲基叔丁基醚和乙醇的影响  49-50
    4．4．3 L-(+)-扁桃酸乙醇溶液滴加时间对反应的影响  50
    4．4．4 条件实验优化后的验证和放大实验优化  50-51
  4．5 小结  51-52
第五章 (S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺磷酸盐的合成及工艺优化  52-61
  5．1 总反应方程式  52-53
  5．2 反应机理  53
  5．3 实验  53-56
    5．3．1 主要试剂及仪器  53-54
    5．3．2 实验装置  54
    5．3．3 实验步骤  54-55
    5．3．4 产物分析  55-56
  5．4 反应条件优化  56-60
    5．4．1 反应溶剂选择  56-57
    5．4．2 NaH与化合物(4)的摩尔比对反应的影响  57
    5．4．3 溶剂量对反应的影响  57-58
    5．4．4 1-氟萘与化合物(4)的摩尔比对反应的影响  58
    5．4．5 反应温度对反应收率和比旋度的影响  58-59
    5．4．6 粗品精制时95%乙醇用量对产物比旋度的影响  59
    5．4．7 小试验证实验和放大实验  59-60
  5．5 小结  60-61
第六章盐酸度洛西汀的合成及工艺条件优化  61-71
  6．1 总反应方程式  61
  6．2 反应机理  61
  6．3 实验  61-65
    6．3．1 主要试剂及仪器  61-62
    6．3．2 实验装置  62-63
    6．3．3 实验步骤  63
    6．3．4 产物分析  63-65
  6．4 实验条件的优化  65-70
    6．4．1 酸化方式对反应的影响  65-67
    6．4．2 氯甲酸苯酯与化合物(5)的摩尔配比对反应的影响  67
    6．4．3 水解温度对反应的影响  67-68
    6．4．4 水与NaOH加入方式对反应的影响  68
    6．4．5 NaOH质量分数对反应的影响  68
    6．4．6 通HCl气体时体系温度对最后产品质量的影响  68-69
    6．4．7 小试验证和放大重复  69-70
  6．5 小结  70-71
第七章 (R)-(+)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的消旋研究和工艺优化  71-79
  7．1 反应机理讨论  71
  7．2 实验  71-73
    7．2．1 主要试剂及仪器  71-72
    7．2．3 反应装置  72
    7．2．4 实验过程  72-73
    7．2．5 分析方法  73
    7．2．6 消旋率计算方法  73
  7．3 反应动力学讨论  73-74
  7．4 工艺优化  74-78
    7．4．1 共溶剂对(R)异构体消旋速度的影响  74
    7．4．2 不同有机酸对消旋反应的影响  74-75
    7．4．3 反应温度对消旋速率和收率的影响  75-77
    7．4．4 共溶剂量对消旋反应的影响  77
    7．4．5 放大实验  77-78
  7．5 小结  78-79
结论  79-82
参考文献  82-87
附录A 度洛西汀产物和各个中间体的 HPLC谱图  87-90
附录B 盐酸度洛西汀及其各中间体结构确证图  90-104
致谢  104

新型抗抑郁药盐酸度洛西汀（Duloxetine Hydrochloride）的合成及工艺优化

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