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氟哌啶醇季铵盐衍生物（F_2）对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用

作　者: 周燕琼
导　师: 石刚刚
学　校: 汕头大学
专　业: 药理学
关键词: 氟哌啶醇季胺盐衍生物碘化N-正丁基氟哌啶醇心肌缺血再灌注损伤血流动力学梗死面积
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

氟哌啶醇（Haloperidol，Hal）为经典的丁酰苯类抗精神病药物。以往研究表明Hal具有抗心肌缺血的作用，但由于锥体外系副作用较大，妨碍其在临床作进一步观察，因此对Hal进行结构改造，合成了一系列氟哌啶醇季铵盐衍生物，增强其极性，使其不易通过血脑屏障。经过活性筛选得到编号为F₂（碘化N-正丁基氟哌啶醇，N-n-butyl haloperidol iodide）的化合物，既避免了中枢的不良反应，又保持了外周良好的心血管活性。本文拟从血流动力学、心肌梗死面积两方面研究F₂在大鼠整体水平对心肌缺血再灌注损伤的作用。一、F₂对心肌缺血再灌注损伤血流动力学的影响大鼠称重，麻醉后固定，经右颈总动脉插管至左心室监测心功能、右股动脉插管监测血压；并同步监测肢体Ⅱ导联心电图。气管插管、开胸暴露心脏，结扎左冠状动脉（the left coronary artery，LCA）60 min后，解除结扎，再灌注60 min，制作心肌缺血再灌注损伤的动物模型。70只健康Wistar大鼠随机等分成7组：假手术（Sham）组、缺血再灌注（I／R）对照汕头大学医学院硕士学位论文组、溶剂（PEG）组、阳性对照药维拉帕米（Ver）组、三个不同剂量F:组。分别于缺血前5 min舌下静脉注射生理盐水、溶剂聚乙二醇400（PEG 400）、ver、不同剂量FZ组（0 .125m目长g、0.5 mg吸g、Zm目吸g）。观察在急性缺血和再灌注状态下各组动物血流动力学指标:心率（HR）、收缩压（SP）、舒张压（DP）、平均动脉压（AP）、左心室收缩压（LVSP）、左心室舒张压（IVDP）、左心室平均压（LVAP）、左心室终末舒张压（LVEDP）、左心室内压最大变化速率（士助/dtma、）的变化。二、F:对心肌缺血再灌注损伤梗死面积的影响结扎大鼠LCA后，解除结扎再灌注，造成心肌缺血再灌注损伤的动物模型。于缺血前smin舌下静脉注射生理盐水、溶剂聚乙二醇4O0（PEG 400）、ve:、不同剂量F:（0.xZs mg/kg、0.5 mg爪g、2 mg/kg）。再灌注结束后，将左冠状动脉（LCA）原位重新结扎，由舌下静脉注入依文思兰（1 .sml，5 .0%）将心脏蓝染后仁非缺血区染成蓝色，缺血区（area of risk，AR）未着色〕，迅速摘取心脏用冰冷生理盐水冲洗后，一20OC冷冻10 min，由心尖至心底、平行于房室沟，将心室横切成厚度相等的8片（每片约1一1.smm厚），放入‘件C染色（37OC）巧min，缺血未梗死区染成砖红色，梗死区呈浅黄色。用数码照相机进行图像采集，再用图像分析软件求出梗死区（infarctsize，15）占缺血区面积（area of:isk，AR）、梗死区占左室面积（area of left ventrieular，LV）、及缺血区占左室面积的比例。实验结果如下: 1.F:对大鼠心肌缺血再灌注损伤血流动力学的作用冠脉结扎后能明显导致sP、DP、AP、LvsP、LvAP和士咖/dtmax低于汕头大学医学院硕士学位论文Sham组（P<0.05），LVDP、LVEDP高于Sham组（P<0.05）。但I/R组、PEG组、Ver组及各F:组间无统计学差异（P>0.05）。再灌注后，I瓜组和pEG组的SP、DP、AP、LVSp、LVAP和士dP/dtmax进一步降低，LVDp、LVEDp进一步升高。但两组间比较差异无统计学意义（P>O.05），说明溶剂PEG 400对实验结果无影响。在Ve:组及各F:组，各项血流动力学指标较I服组有明显的恢复（尸<0.05）。 HR在缺血初期减慢较明显，随缺血时间延长，HR慢慢恢复，在缺血60min时略高于缺血30而n，但仍低于缺血前;再灌注后，除Sham组外，各组HR与缺血60min时比较略有下降。FZ对心率无明显影响，Ve:则明显减慢心率。 2.F:对大鼠心肌缺血再灌注损伤心肌梗死面积的作用 AR/LV在各组间差异无统计学意义（介》0.05），说明结扎的左冠状动脉（LCA）的生物变异度不大，结扎部位差别不大。从而排除了由于血管自身变异或结扎部位不一致引起的缺血、梗死面积的差异。Is/AR、Is几V在I瓜组和PEG组间比较差异无统计学意义（P>0.05），说明溶剂PEG 400对实验结果无影响。Ver组、F:各剂量组，能显著缩小心肌梗死面积，和I瓜组比较差异有统计学意义（尸<0.05）。各F:组间呈现一定的量效关系。以上研究结果表明:F:对大鼠缺血再灌注损伤的心肌有明显的保护作用，能明显改善心功能，并能显著缩小心肌梗死面积。

全文目录

中文摘要  3-6
英文摘要  6-11
前言  11-13
附图一  13-3
第一部分  3-22
  材料与方法  14-17
  结果  17-22
附图二  22-31
第二部分  31-34
  材料与方法  31-33
  结果  33-34
附图三  34-36
讨论  36-40
附图四  40-41
结论与展望  41-42
参考文献  42-47
文献综述一  47-57
  参考文献  54-57
文献综述二  57-76
  参考文献  68-76
致谢  76-77

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