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血管生成在胃肠道恶性肿瘤侵袭转移中的作用研究

作　者: 魏建敏
导　师: 刘新兰
学　校: 宁夏医科大学
专　业: 肿瘤学
关键词: Ang-2 Tie-2 VEGFR-2 MVD 胃肠道癌 血管生成 免疫组织化学 蛋白免疫印迹
分类号: R735
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


目的检测胃肠道癌组织中血管生成素-2(Angiogenin-2,Ang-2)及其特异性酪氨酸激酶受体-2(tyrosine kinase with immunoglobulin-like and epidermal growth factor homology domains,Tie-2)及血管内皮细胞生长因子受体-2(vascular endothelial growth factor receptor-2, VEGFR-2)的表达,分析它们与肿瘤临床病理特征、肿瘤微血管密度(Microvessel Density,MVD)及预后的关系,探讨其是否可以作为预测胃肠道癌发生侵袭转移和判断预后的分子生物学标志物。方法采用免疫组化(Immunohistochemistry,IHC)技术检测2002年1月至2008年11月于宁夏医科大学附属医院住院治疗的118例胃肠道癌患者(胃癌64例,大肠癌54例)癌组织、40例癌旁正常组织(距癌组织≥5cm)及40例胃肠良性疾病患者病变组织中Ang-2、Tie-2、VEGFR-2的表达;CD34标记微血管。采用蛋白免疫印迹(western blot)技术检测2008年5月至2008年11月于宁夏医科大学附属医院住院行手术治疗的76例胃肠道癌患者(胃癌40例,大肠癌36例)癌组织、40例癌旁正常组织(距癌组织≥5cm)及40例胃肠良性疾病患者病变组织中Ang-2、Tie-2、VEGFR-2的表达。结果(1)免疫组化实验部分:1)Ang-2、Tie-2和VEGFR-2在胃肠道癌组织中的阳性表达率分别为74.58%、69.49%和61.02%;在癌旁正常组织中的阳性表达率分别为25.00%、17.50%和17.50%;在胃肠良性病变组织中的阳性表达率分别为35.00%、32.50%和32.50%;三者在癌组织中的表达与癌旁正常组织及胃肠良性病变组织中的表达有统计学意义(P<0.05);癌旁正常组织和良性病变组织中的表达无统计学意义(P>0.05)。2)Ang-2表达与胃肠道癌浸润深度、淋巴结转移、远处转移、临床分期呈正相关(P<0.05);Tie-2表达与胃肠道癌远处转移、临床分期呈正相关(P<0.05);VEGFR-2表达与胃肠道癌浸润深度、淋巴结转移、远处转移、临床分期呈正相关(P<0.05);logistic多因素回归分析显示,远处转移和临床分期均与Ang-2、Tie-2及VEGFR-2的表达相关(P<0.05);浸润深度与Ang-2的表达相关(P<0.05)。3)根治术后5年内复发转移者和未复发转移者Ang-2、Tie-2和VEGFR-2的表达差异均有统计学意义(P<0.05)。4)Kaplan-Meier生存分析结果表明:Ang-2、Tie-2和VEGFR-2表达与总生存期相关,表达阴性者5年生存率明显高于阳性表达者(P<0.05)。5)Ang-2、Tie-2和VEGFR-2表达与患者术后5年内发生远处转移相关(P<0.05),并与患者总生存期相关,阴性表达者5年生存率明显高于阳性表达者(P<0.05)。6)两个或三个因子共表达阳性率明显高于单个因子阳性表达率,差异有统计学意义﹙P<0.05),三者均阴性及单个因子表达阳性者5年生存率均较两个或三个因子共表达者高﹙P<0.05)。7)Ang-2在胃肠道癌组织中的表达与CEA、CA199呈正相关(P<0.05);Tie-2和VEGFR-2在胃肠道癌组织中的表达与CEA呈正相关(P<0.05)。在CEA阴性表达的胃肠癌患者中Ang-2、Tie-2、VEGFR-2阳性表达率分别为59.09%(13/22)、50.00%(11/22)、40.91%(9/22);在CA199阴性表达的胃肠癌患者中Ang-2、Tie-2、VEGFR-2阳性表达率分别为64.29%(18/28)、60.71%(17/28)、50.00%(14/28)。8)Ang-2、Tie-2、VEGFR-2在胃肠道癌组织中的阳性表达均与MVD呈正相关(P<0.05)。9)Ang-2、Tie-2和VEGFR-2在胃肠道癌中的表达两两比较均呈正相关(P<0.05)。(2)Western blot实验部分:1)Ang-2、Tie-2和VEGFR-2在胃肠道癌组织中的阳性表达率分别为76.32%、72.37%和63.16%;在癌旁正常组织中的阳性表达率分别为30.000%、22.50%和22.50%;在胃肠良性病变组织中的阳性表达率分别为40.00%、37.500%和32.50%,三者在癌组织中的表达与癌旁正常组织及胃肠良性病变组织中的表达有统计学意义(P<0.05);癌旁正常组织和良性病变组织中的表达无统计学意义(P>0.05)。2)Ang-2表达与胃肠道癌浸润深度、淋巴结转移及临床分期呈正相关(P<0.05);Tie-2表达与胃肠道癌临床分期呈正相关(P<0.05);VEGFR-2表达与胃肠道癌浸润深度、淋巴结转移及临床分期呈正相关(P<0.05);logistic多因素回归分析显示,浸润深度和临床分期与Ang-2的表达相关(P<0.01);临床分期与Tie-2的表达相关(P<0.01);淋巴结转移和临床分期与VEGFR-2的表达相关(P<0.05)。3)Ang-2、Tie-2和VEGFR-2在胃肠道癌中的表达呈正相关(P<0.05)。(3)免疫组化及Western blot检测结果:两种方法同时检测了Ang-2、Tie-2和VEGFR-2在胃肠道癌组织中的表达,两种检测方法Kappa值分别为0.756、0.638、0.672;一致率分别为91.83%、84.48%、86.89%。结论(1)胃肠道癌组织中存在Ang-2、Tie-2和VEGFR-2蛋白的表达。(2)Ang-2表达与胃肠道癌浸润深度、淋巴结转移、远处转移、临床分期、MVD和根治术后5年内复发转移呈正相关,并与胃肠道癌的5年生存率相关,表明Ang-2与胃肠道癌的生物学行为密切相关,可以作为预测胃肠道癌发生侵袭转移和判断预后的分子生物学标志物之一。(3)Tie-2表达与胃肠道癌远处转移、临床分期、MVD和根治术后5年内复发转移呈正相关,并与胃肠道癌的5年生存率相关,表明Tie-2参与了胃肠道癌血管生成的调节,可以作为预测胃肠道癌发生侵袭转移和判断预后的分子生物学标志物之一。(4)VEGFR-2表达与胃肠道癌浸润深度、淋巴结转移、远处转移、临床分期、MVD和根治术后5年内复发转移呈正相关,并与胃肠道癌的5年生存率相关,表明VEGFR-2参与了胃肠道癌血管生成的调节,可以作为预测胃肠道癌发生侵袭转移和判断预后的分子生物学标志物之一。(5)胃肠道癌组织中存在Ang-2、Tie-2和VEGFR-2三种蛋白的单独表达和共表达,以共表达为主,并与患者的5年生存率相关,表明联合检测多种血管生成因子可能会提高侵袭转移的检出率,更能反应患者的预后。(6)Ang-2、Tie-2和VEGFR-2的表达与患者术后发生远处转移相关,并与患者5年生存率相关,表明三者在胃肠道癌发生远处转移的早期阶段即发挥了作用,可以作为预测胃肠道癌早期发生侵袭转移的分子生物学标志物。(7)Ang-2表达与CEA、CA199呈正相关,Tie-2和VEGFR-2表达与CEA呈正相关,CEA、CA199表达阴性者均存在Ang-2、Tie-2和VEGFR-2阳性表达,说明对CEA、CA199阴性表达者检测Ang-2、Tie-2、VEGFR-2可能会提高早期侵袭转移的检出率。(8)Ang-2、Tie-2和VEGFR-2在胃肠道癌中的表达呈正相关,表明三者均参与了胃肠道癌的血管生成,并且在此过程中存在协同作用,提示肿瘤的血管生成是一个多因素参与的复杂过程。(9)免疫组化和Western blot两种方法定性、定量检测胃肠道癌组织中Ang-2、Tie-2、VEGFR-2表达的结果具有一致性,在临床和科研中均可使用。

全文目录


摘要  4-8
ABSTRACT  8-16
前言  16-25
结果  25-57
结果  57-77
讨论  77-94
结论  94-96
附图  96-102
参考文献  102-109
综述  109-127
  参考文献  121-127
致谢  127-128
攻读学位期间发表的学术论文  128-129
个人简历  129

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 消化系肿瘤
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