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新型化合物FLZ对血管性痴呆动物的保护作用及其作用机制的研究

作　者: 葛文頔
导　师: 张建军
学　校: 北京协和医学院
专　业: 神经药理学
关键词: FLZ 血管性痴呆中动脉阻断学习记忆神经保护
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

血管性痴呆是临床上两种最主要的痴呆类型(血管性痴呆和阿尔茨海默症)之一。缺血性脑卒中增加痴呆发生的风险。已有研究表明,脉管系统中生成大量活性氧参与血管性痴呆的发病过程。但目前仍无满意的治疗药物,因此,寻找防治血管性痴呆的新药是当务之急。FLZ是对从番荔枝叶中分离到的活性成分进行化学修饰而成的番荔枝酰胺类新型化合物,含有多个酚羟基。已有研究表明FLZ有很强的抗氧化和神经保护作用。本实验室前期已在大鼠暂时性局部脑缺血再灌注模型(transient middle cerebral artery occlusion, tMCAO)上检测了FLZ(150和300mg/kg,i.g.)对脑血流、脑梗塞体积和神经行为学功能的影响,结果显示FLZ能显著增加缺血期间低灌注脑血流,缩小脑梗塞体积(且有剂量效应关系)并且能显著改善缺血再灌后的神经行为学损伤症状。本研究目的是评价FLZ是否可以改善大鼠脑缺血后诱发的认知功能障碍。在前期研究结果基础上,本研究评价了tMCAO缺血2h致痴呆模型大鼠连续给FLZ(75和150mg/kg,i.g.),每日一次,30天后用斜板实验和Morris水迷宫实验分别检测了FLZ对神经行为学功能和学习记忆的影响,用TTC染色法检测了FLZ对脑梗塞体积的影响；用HE染色法检测了FLZ对皮层、海马病理学改变的影响；用免疫组化法检测了FLZ对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)表达的影响。此外,本研究还在大鼠tMCAO缺血2h模型上,用Western blot法检测了不同’再灌时间点(0,8,24 h)各组动物损伤侧和损伤对侧皮层内缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)的表达,MCA阻断10 min给予FLZ(150和300 mg/kg, i.g.)对HIF-1α表达的影响；同时用试剂盒检测了FLZ(150和300 mg/kg,i.g.)对再灌24 h损伤侧脑内丙二醛(MDA)含量的影响。结果显示：与假手术组大鼠相比,tMCAO使大鼠斜板实验评分显著降低52.2%;Morris水迷宫实验潜伏期明显延长52.0%；脑梗塞体积显著增加35.3%；皮层神经细胞大量缺失,细胞核皱缩；海马CA1区神经细胞缺失,排列松散,正常形态神经细胞数减少,锥体细胞层不完整,细胞体积缩小,细胞结构消失。皮层半暗带VEGF的表达有增加的趋势,而BDNF的表达有降低的趋势。tMCAO后再灌24 h, HIF-1α显著高表达；MDA含量显著增加54.8%。FLZ (75 mg/kg)治疗显著提高tMCAO大鼠斜板实验的评分,改善率达75%；FLZ(75和150 mg/kg)治疗均明显缩短tMCAO大鼠Morris水迷宫实验的潜伏期,改善率分别为79.7%和78.4%；均显著减小脑梗塞体积,分别为52.7%和45.9%；明显增加皮层海马神经细胞数量,改善神经元形态,使海马CA1区锥体细胞排列更密集,整齐；FLZ(75和150 mg/kg)治疗有降低VEGF表达的趋势；FLZ (75 mg/kg)治疗有降低BDNF表达的趋势。再灌24 h, FLZ(150和300 mg/kg)均显著降低HIF-1α高表达；均明显降低MDA含量,分别为29.2%和25.4%。上述结果提示,tMCAO导致大鼠神经行为学损伤、学习记忆障碍、脑组织损伤。FLZ治疗明显改善局部脑缺血引起的神经行为学损伤和学习记忆障碍,发挥脑保护作用,其作用机制可能与FLZ改善氧化应激损伤有关。因此,FLZ很有可能被开发成为用于治疗血管性痴呆的药物。

全文目录

英文缩略词表(Abbreviation)  5-7
摘要  7-9
Abstract  9-11
1. 前言  11-23
2. 材料和方法  23-30
  2.1. 材料  23-24
  2.2. 实验设计和方法  24-30
    2.2.1. 暂时性局部脑缺血再灌注模型(tMCAO)制备  24-25
    2.2.2. HIF-1α蛋白表达量的测定  25
    2.2.3. 生化测定—MDA含量  25-26
    2.2.4. 斜板实验  26
    2.2.5. Morris水迷宫实验  26
    2.2.6. 脑梗塞体积的测定(TTC染色)  26-27
    2.2.7. 组织化学染色  27-29
    2.2.8. 统计学分析  29-30
3. 结果  30-43
  3.1. FLZ对tMCAO缺血致痴呆大鼠神经行为学功能的影响  30
  3.2. FLZ对tMCAO缺血致痴呆大鼠学习记忆的影响  30-31
  3.3. FLZ对tMCAO缺血致痴呆大鼠脑梗塞体积的影响  31-32
  3.4. FLZ对tMCAO缺血致痴呆大鼠皮层、海马病理学变化的影响  32-35
  3.5. FLZ对tMCAO缺血致痴呆大鼠脑内VEGF表达的影响  35-37
  3.6. FLZ对tMCAO缺血致痴呆大鼠脑内BDNF表达的影响  37-39
  3.7. FLZ对HIF-1α表达的影响  39-41
  3.8. FLZ对tMCAO大鼠脑内MDA含量的影响  41-43
4. 讨论  43-47
5. 参考文献  47-59
论文综述  59-69
  参考文献  66-69
个人简历  69-70
致谢  70-71

新型化合物FLZ对血管性痴呆动物的保护作用及其作用机制的研究

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