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作用于AD的多靶点药物的设计、合成及活性研究

作　者: 刘玲
导　师: 姜凤超
学　校: 华中科技大学
专　业: 药物化学
关键词: 阿尔茨海默病多靶点作用药物药效团模型 GSK-3抑制剂 γ-分泌酶
分类号: R749.16
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

阿尔茨海默病又称老年痴呆,是一种神经退行性疾病。它具有病程长,病因多,病理复杂等特点。其中,由Aβ聚集形成的老年斑及tau蛋白过度磷酸化引起的神经元纤维缠结均处于阿尔茨海默病产生的早期阶段。γ-分泌酶是Aβ产生的决定性酶,对γ-分泌酶进行有效抑制能减少Aβ的产生;而过量的糖原合成酶激酶-3 (GSK-3)能引起tau蛋白的过度磷酸化,对其进行抑制能阻止神经元纤维缠结。γ-分泌酶和GSK-3都是目前研究的热点课题。目的:设计合成对γ-分泌酶和GSK-3均有抑制作用的化合物,从而提高化合物的生物利用度,增强药理活性,降低毒副作用。方法及结论:1 GSK-3抑制剂药效团模型的建立及多靶点化合物的设计本实验挑选了两类结构各异,活性较好的化合物作为分子训练集,在CATALYST系统中建立了GSK-3药效团模型。在本实验室已建立的γ-分泌酶药效团模型及GSK-3药效团模型的指导下,结合本实验室已设计合成的γ-分泌酶抑制剂设计出九种新的化合物,这些化合物与两种药效团模型均能较好地匹配,经预测具有较高的药理活性。2目标化合物的合成及分析利用双向合成法进行合成实验。使用自制的丁二酰氯为酰化剂,起始原料取代苯胺依次经过氮上烷基取代及氮上酰化得到目标化合物。使用IR, 1H-NMR, 13C-NMR对目标化合物进行分析,图谱所示结构与目标化合物的结构一致。说明通过合成得到目标化合物。3药理实验挑选出几种合成的化合物分别进行了GSK-3及β-分泌酶的药理实验。结果显示,此类化合物对GSK-3及β-分泌酶均有一定的抑制作用。验证了药效团模型的适用性。根据药理实验结果,对模型进行了修正。并对抑制剂的结构作了讨论,为以后化合物的改造奠定了基础。讨论(本研究的特点及创新之处):1提出了阿尔茨海默病治疗药物研究的新方法:首次将与AD直接相关的两个靶点(γ-分泌酶和GSK-3)联系起来,设计多靶点药物。2首次建立GSK-3抑制剂药效团模型,结合本实验室已建立的γ-分泌酶抑制剂药效团模型及设计合成的γ-分泌酶抑制剂,设计出对两个靶点能同时作用的化合物。3合成得到九种新化合物。活性检测显示,这类化合物对GSK-3及β-分泌酶均有一定的药理活性。

全文目录

摘要  6-8
ABSTRACT  8-10
第一章研究背景介绍  10-16
  一、阿尔茨海默病  10-11
  二、Aβ的产生及γ分泌酶抑制剂  11-12
  三、tau 蛋白与GSK-3 抑制剂  12-15
  四、课题设计思路  15-16
第二章 GSK-3 抑制剂药效团模型的建立及多靶点化合物的设计  16-28
  一、计算机辅助药物设计的基础知识  16-17
  二、GSK-3 抑制剂药效团模型的构建  17-22
  三、具有γ-分泌酶抑制活性的GSK-3 抑制剂的设计  22-24
  四、类药性分析  24-27
  五、小结  27-28
第三章目标化合物的合成  28-37
  一、合成路线的设计  28
  二、试剂与仪器  28-29
  三、目标化合物的合成  29-34
  四、讨论  34-35
  五、小结  35-37
第四章目标化合物的结构鉴定  37-44
  一、谱图解析举例  37-39
  二、化合物的图谱分析结果  39-43
  三、小结  43-44
第五章药理实验  44-53
  一、对GSK-3 抑制活性的测定  44
  二、对β-分泌酶抑制活性的测定  44-45
  三、讨论  45-52
  四、小结  52-53
总结  53-54
参考文献  54-58
综述  58-75
  参考文献  69-75
致谢  75-76
附录1 （攻读学位期间发表论文目录）  76-77
附录2 (图表)  77-96

作用于AD的多靶点药物的设计、合成及活性研究

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