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软骨发育不全和先天性白内障家系的分子遗传学研究

作　者: 张仕蓉
导　师: 王擎
学　校: 华中科技大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 软骨发育不全先天性白内障基因突变 DNA测序全基因组扫描基因定位 FGFR3
分类号: R776.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
下　载: 35次
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内容摘要

本论文包括两个部分:一是应用突变检测,对一中国常染色体显性软骨发育不全家系进行致病基因新突变位点的检出;二是对一中国常染色体显性先天性白内障家系进行全基因组扫描,应用连锁分析,定位该家系中致病基因。(1)软骨发育不全(ACH)是最常见的一种由成纤维生长因子受体3(FGFR3)突变引起的,呈常染色体显性遗传的侏儒畸形。超过98%的ACH主要是由位于跨膜区的单个氨基酸G380R替换导致的。而与ACH有关的其他FGFR3突变也偶有报道。对一个软骨发育不全家系进行分析,提取家庭成员的血样,对FGFR3基因编码的外显子以及外显子和内含子的交界区进行序列分析,发现突变并通过限制性片断长度多态性(RFLP)分析对致病突变进行验证。我在这个中国软骨发育不全家系中发现了一新的FGFR3错义突变,第649个核苷酸A颠换为T,使得位于第二个免疫球蛋白类似结构域中高度保守的S217被半胱氨酸替换。RFLP分析显示Ser217Cys突变与患者共遗传,但并不存在于家系中的正常成员以及200个正常对照中。这些实验结果证明Ser217Cys突变是导致这个ACH家系的病因,这是第一个在FGFR3第二个免疫球蛋白类似结构域中发现的和ACH有关的突变。(2)先天性白内障是一种严重的致盲性晶状体疾病,是由于胚胎期晶状体代谢异常而导致其自身透明度下降的疾病,是人类致盲的主要原因之一,并具有明显的临床和基因异质性。我们收集了一个四代患有先天性白内障的中国家系,提取了22个家系成员的DNA样本进行全基因组连锁分析。通过构建单倍型,计算两点LOD值和多点LOD值确定与疾病共分离区间。我们将这一家系的致病基因定位在20p12-20p11(D20s915-D20s912) ,大小7.54Mb(12.49cM)的区域内,其中Marker D20s471(θ=0)具有最大两点LOD值5.15。对该区域内在与晶状体结构密切相关的BFSP1进行测序分析后未有突变发现。本研究为进一步发现该20p染色体位点白内障致病基因奠定了基础。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-8
1 绪论  8-23
  1.1 先天性软骨发育不全及FGFR3 分子研究概况  8-14
  1.2 先天性白内障及其医学遗传学研究概况  14-23
2 一先天性软骨发育不全家系新FGFR3 突变的发现  23-35
  2.1 患者、材料和方法  23-31
  2.2 实验结果  31-33
  2.3 实验讨论  33-35
3 一中国先天性白内障家系新致病基因的定位  35-45
  3.1 实验的技术路线  35
  3.2 研究对象、材料与方法  35-40
  3.3 实验结果  40-43
  3.4 实验讨论  43-45
4 总结与展望  45-47
致谢  47-48
参考文献  48-58
附录1 攻读硕士学位期间发表的学术论文目录  58

软骨发育不全和先天性白内障家系的分子遗传学研究

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