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盐酸度洛西汀的合成研究

作　者: 阴彩霞
导　师: 刘东志；李爱军
学　校: 天津大学
专　业: 应用化学
关键词: 度洛西汀合成拆分外消旋化抗抑郁药
分类号: TQ463.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

抑郁症是一种常见的精神科疾病,新型抗抑郁药盐酸度洛西汀属于5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,它除了用于治疗抑郁症外还可用于妇女中度至重度应激性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经痛的治疗。盐酸度洛西汀化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它受体亲和力低,在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好,所以开发盐酸度洛西汀具有很大的市场前景。本论文对现有的盐酸度洛西汀合成路线进行了较为详细的综述,针对现有国内外合成路线的缺点,设计研究了新的适合工业化生产的合成工艺,合成总收率达到56.0%。同时对合成工艺中涉及的Mannich反应、羰基的还原、SNAr醚化反应及遇到的问题和副反应进行了详细的讨论。最后,又研究了重要中间体N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的另外两种合成方法,并对涉及的Claisen缩合反应、β-烯胺酮的还原反应进行了较为详细的研究。考虑到手性中间体在醚化反应形成度洛西汀的过程中,伴随有外消旋化的问题,本论文将拆分步骤放到最后一步。采用酸性拆分剂L-(-)-DTTA拆分消旋度洛西汀,并研究了拆分溶剂、温度等因素对拆分效果的影响和分析条件的建立,拆分收率37%,纯度97.8%,ee值可达到96%。

全文目录

中文摘要  3-4
ABSTRACT  4-8
第一章文献综述  8-25
  1.1 引言  8
  1.2 抑郁症  8-9
    1.2.1 抑郁症的定义  8
    1.2.2 抑郁症的社会负担  8-9
    1.2.3 抑郁症的病理基础  9
  1.3 抗抑郁药  9-13
    1.3.1 抗抑郁药的定义  9-10
    1.3.2 抗抑郁药的发展  10-12
      1.3.2.1 传统型抗抑郁药  10
      1.3.2.2 新型抗抑郁药  10-12
    1.3.3 抗抑郁药物市场前景  12-13
  1.4 盐酸度洛西汀  13-25
    1.4.1 引言  13-14
    1.4.2 盐酸度洛西汀的合成方法综述  14-23
      1.4.2.1 以(S)-3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为醚化原料  14-16
      1.4.2.2 以(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇为醚化原料  16-23
    1.4.3 课题的提出及意义  23-25
第二章实验部分  25-33
  2.1 主要试剂及原料  25-26
  2.2 度洛西汀中间体(R, S)—N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成  26-30
    2.2.1 合成路线  26-27
      2.2.1.1 合成路线一  26-27
      2.2.1.2 合成路线二  27
      2.2.1.3 合成路线三  27
    2.2.2 实验操作  27-30
      2.2.2.1 合成路线一的实验操作  27-28
      2.2.2.2 合成路线二的实验操作  28-29
      2.2.2.3 合成路线三的实验操作  29-30
  2.3 度洛西汀中间体(R,S)—N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的合成  30-31
    2.3.1 合成路线  30
    2.3.2 实验操作  30-31
  2.4 盐酸度洛西汀(S)—N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的合成  31-33
    2.4.1 合成路线  31
    2.4.2 实验操作  31-33
第三章结果与讨论  33-73
  3.1 度洛西汀中间体(R,S)—N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成  33-54
    3.1.1 合成路线一  33-40
      3.1.1.1 β-氧代-β-(2-噻吩基)丙醛的钠盐1  33-34
      3.1.1.2 N-甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺2  34-35
      3.1.1.3 N-甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙烯胺2(β-烯胺酮)的还原  35-40
    3.1.2 合成路线二  40-41
      3.1.2.1 N-甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙胺3 的合成  40-41
      3.1.2.2 N,N-二甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙胺容易脱胺的原因  41
    3.1.3 合成路线三  41-54
      3.1.3.1 N-甲基-3-氧代-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐6 的合成  41-49
      3.1.3.2 N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺4 的合成  49-54
  3.2 度洛西汀中间体(R,S)—N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的合成  54-60
    3.2.1 反应机理的分析  54
    3.2.2 S_NAR 氧醚化反应的优化  54-59
      3.2.2.1 溶剂的确定  55
      3.2.2.2 碱的种类及量的确定  55-56
      3.2.2.3 反应温度的确定  56-57
      3.2.2.4 催化剂使用的确定  57-58
      3.2.2.5 1-氟萘的量的确定  58
      3.2.2.6 提纯方法的确定  58-59
    3.2.3 分析条件的建立  59-60
  3.3 盐酸度洛西汀(S)—N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的合成  60-73
    3.3.1 手性拆分分析条件的建立  61-64
      3.3.1.1 测量波长确定  61-62
      3.3.1.2 流动相的确定  62-64
    3.3.2 度洛西汀中间体(R,S)—N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺8 的手性拆分  64-72
      3.3.2.1 拆分方法的选择  64-69
      3.3.2.2 L-(-)-DTTA 盐中和的确定  69-70
      3.3.2.3 外消旋化反应  70
      3.3.2.4 (R)—N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的回收  70-71
      3.3.2.5 拆分剂的当量数的确定  71
      3.3.2.6 旋光度的测定  71
      3.3.2.7 保留时间缩短的原因  71-72
    3.3.3 盐酸度洛西汀(S)—N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺分析条件的建立  72-73
第四章结论与创新点  73-74
参考文献  74-78
附录  78-92
发表论文和科研情况说明  92-93
致谢  93

盐酸度洛西汀的合成研究

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