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4-苯胺喹唑啉类衍生物的合成及抗白血病活性研究

作　者: 张洋
导　师: 刘鹰翔
学　校: 广东药学院
专　业: 药物化学
关键词: JAK3 4-苯胺喹唑啉 抗白血病
分类号: R733.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


白血病——造血系统恶性肿瘤,极大地危害着人类健康。在白血病细胞中可见酪氨酸蛋白激酶的异常活化。酪氨酸蛋白激酶在正常细胞生长、分化、功能维持及凋亡的信号转导机制中起着重要的作用,但当其发生异常活化时便会导致胞内信号异常激活、导致细胞转化、不断增殖,抵抗凋亡、促进肿瘤发生及发展。所以,酪氨酸蛋白激酶已成为白血病治疗的重要靶点。JAKs (Jauns kinases)是非受体酪氨酸蛋白激酶的一种,通过与STATs (Signal Transducers and Activators of Transcription protein)形成JAKs-STATs通路参与细胞因子信号调节。其中JAK3 (Janus kinase 3)大量表达于淋巴-造血系统,被认为在IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15及IL-21等带有γ链的细胞因子信号起始阶段必不可少。其抑制剂作为一个新型抗白血病药物,兼有免疫抑制和抗炎等性质。化合物JANEX-1(WHI-P131)是苯胺喹唑啉类特异性JAK3激酶抑制剂,IC50=9.1μM。本文以6-氨基藜芦酸甲酯为原料,经Niementowski、氯代、烃化及中和反应合成JAKNEX-1,总收率为34.3%,其结构经1H-NMR,IR,MS确证。该方法反应条件温和,操作简单,产品易于纯化,未见文献报道。本文以苯胺喹唑啉类化合物分子与激酶催化位点的键合模型为基础,以JANEX-1为先导化合物,对该类化合物进行结构修饰,设计并合成了两个系列共18个目标化合物。系列一:10个4-[(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]酚酯;系列二:8个N-[4-(苯基氨基)喹唑啉-7-基]酰胺,目标化合物均通过1H-NMR、EI、IR表征结构。在此期间还合成了6个未见文献报道的关键中间体,其结构通过1H-NMR证实。我们以人白血病细胞系K562细胞株为受试对象,采用MTT比色法观察18个目标物对体外培养的K562细胞生长的抑制作用,结果表明目标化合物Y3,Y5对人白血病细胞株K562有较好的抑制能力(在浓度为10-5mol/L时抑制率分别为64.47%和75.85%,超过先导物JANEX-1在该浓度下的抑制率46.06%)。目标化合物体内抗白血病药理活性、激酶抑制活性、作用机制及免疫抑制活性研究正在进行中。

全文目录


中文摘要  5-6
Abstract  6-8
第一章 前言  8-14
  1.1 JAK3 酪氨酸蛋白激酶  8-11
    1.1.1 急性淋巴细胞白血病(ALL)治疗概况  8-9
    1.1.2 酪氨酸蛋白激酶以及JAKs 简介  9-10
    1.1.3 JAK3 酪氨酸蛋白激酶  10-11
  1.2 JAK3 抑制剂  11-14
第二章 目标化合物设计  14-23
  2.1 苯胺喹唑啉类先导化合物的研究  14-19
    2.1.1 苯胺喹唑啉类先导化合物结构  14
    2.1.2 苯胺喹唑啉类抑制剂与激酶结合模型  14-16
    2.1.3 苯胺喹唑啉类抑制剂构效关系研究  16-17
    2.1.4 已上市或进入临床的苯胺喹唑啉类抑制剂  17-19
  2.2 目标化合物的设计  19-23
    2.2.1 苯胺喹唑啉母环的选择  19
    2.2.2 4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基苯酚酯类化合物的设计  19-20
    2.2.3 6(7)- N-[4-(苯基氨基)喹唑啉-7-基]酰胺类化合物的设计  20-23
第三章 合成路线的设计与选择  23-26
  3.1 4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基苯酚酯类化合物合成路线设计与选择  23-25
  3.2 6(7)- N-[4-(苯基氨基)喹唑啉-7-基]酰胺类化合物合成路线设计与选择  25-26
第四章 结果讨论  26-40
  4.1 化学实验部分  26-31
    4.1.1 实验结果  26
    4.1.2 讨论  26-31
  4.2 抗白血病活性实验部分  31-40
    4.2.1 实验结果  31-32
    4.2.2 讨论  32-40
第五章 实验部分  40-49
  5.1 主要原料与试剂  40
  5.2 主要分析仪器  40-41
  5.3 中间体的合成  41-43
  5.4 目标化合物Z1-Z10，Y1-Y8 的合成  43-49
发表论文和参加科研情况说明  49-50
致谢  50-51
参考文献  51-56
图谱  56-75

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 造血器及淋巴系肿瘤 > 白血病
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