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以STAT3为靶点的小分子抑制剂虚拟筛选新策略

作　者: 徐锡明
导　师: 王勤
学　校: 兰州大学
专　业: 生物物理学
关键词: STAT3 抑制剂抗癌虚拟筛选 QSAR 分子对接
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

信号转导及转录激活子3(STAT3)在许多癌症当中都持续性高表达。STAT3的活化依赖于酪氨酸705位的磷酸化,磷酸化的STAT3会通过磷酸化的酪氨酸与另一个STAT3的SH2结构域相互作用形成二聚体,二聚体的STAT3进而转入核内,通过结合特异性的DNA序列,启动下游基因的表达。STAT3调控的蛋白包括促进细胞增殖以及抗细胞凋亡的一些蛋白,如cyclin D1, Bcl-xL和survivin。持续性活化STAT3会引起癌症,促进癌症的发展,以及对一些抗癌药物产生抗性。STAT3已经成为一个治疗癌症的引人注目的靶点。本研究工作集中于探索一种新的虚拟筛选策略来筛选小分子化合物,通过抑制STAT3二聚体的形成来抑制STAT3信号通路。首先,本工作通过已报导的小分子化合物,建立了一个以X-score为基础的定量构效关系(QSAR)模型,来准确预测小分子抑制STAT3的活性。该模型对训练集以及测试集预测较好,预测值与实验值的相关系数r2均大于0.5,进而通过DOCK以及Autodock vina分子对接对Chembridge数据库大约420,000个化合物进行筛选,以QSAR模型来评价小分子的活性。最后对筛选的化合物进行生物实验验证,得到ICBDS 020小分子能够抑制STAT3依赖的Luciferase酶活性,并且能够抑制乳腺癌细胞的增殖。本研究工作为STAT3抑制剂的筛选提供了一个新的思路,并有望用于其他靶点抑制剂的筛选。筛选得到的化合物ICBDS 020有可能为抑制STAT3持续性活化的癌症提供一个新的先导化合物。

全文目录

摘要  5-6
Abstract  6-7
1、研究背景  7-15
  1.1、STAT3信号通路  7
  1.2、STAT3的结构及功能  7-8
  1.3、STAT3是一个新的抗癌靶点  8-15
    1.3.1 STAT3作为抗癌靶点  9-10
    1.3.2 STAT3抑制剂  10-15
      1.3.2.1 肽类及拟肽类抑制剂  10-11
      1.3.2.2 非肽类小分子抑制剂  11-15
2、材料与方法  15-18
  2.1 计算部分  15-17
    2.1.1 蛋白结构及其处理  15-16
    2.1.2 配体结构及其处理  16
    2.1.3 虚拟筛选  16
    2.1.4 QSAR模型的预测集及训练集构建  16
    2.1.5 打分方程  16-17
    2.1.6 统计-偏最小二乘法(PLS)  17
  2.2 生物实验部分  17-18
    2.2.1 细胞培养  17
    2.2.2 受试化合物  17-18
    2.2.3 瞬时转染及双荧光素酶报告分析  18
    2.2.4 细胞增殖分析  18
    2.2.5 统计分析  18
3、实验结果  18-24
  3.1 训练集的分子对接及打分  18-21
  3.2 QSAR模型的建立  21
  3.3 基于QSAR模型的虚拟筛选  21-22
  3.4 ICBDS 020抑制HepG2细胞中STAT3依赖的Luciferase荧光酶活性  22-24
  3.5 四种化合物均能抑制乳腺癌细胞增殖  24
4、讨论与结论  24-28
5、参考文献  28-33
致谢  33-34
在研期间的研究成果  34-35
缩略词表  35-36
附录  36-40

以STAT3为靶点的小分子抑制剂虚拟筛选新策略

内容摘要

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