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缬沙坦与缬沙坦乙酯降血压和抑制心血管重构及机制研究

作　者: 何莉梅
导　师: 李元建
学　校: 中南大学
专　业: 药理学
关键词: 高血压心血管重构缬沙坦血管紧张素Ⅱ 降钙素基因相关肽
分类号: R544.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

研究背景高血压是危害人类健康的常见疾病,能引起心、肾、脑、视网膜等多组织器官损伤。心血管重构是高血压疾病常见的适应性反应。心肌重构包括心肌细胞肥大、心肌纤维化以及心肌细胞凋亡,是引起心功能失代偿进而导致慢性心力衰竭的重要因素；血管重构是血管为适应内外环境变化而发生的结构和功能改变,涉及细胞增殖、肥大、凋亡、细胞迁移、细胞外基质产生等一系列血管壁细胞生物学变化,是高血压疾病恶化的重要病理基础。缬沙坦为强效血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗药(angiotensionⅡtype 1 receptor blocker, ARB),目前已成为治疗高血压的一线药。然而,缬沙坦口服生物利用度低(25%),且个体差异较大。因此,对其进行结构改造,提高其在肠道的吸收率具有重要意义。根据前体药物设计,已成功将缬沙坦结构改造成为一系列化合物,经药代动力学筛选发现在这些化合物中缬沙坦甘氨酸乙酯(Valsartan Ethyl Ester, VSTGEt)具有生物活性,且其吸收率比缬沙坦要高约6倍。本实验将比较VSTGEt与缬沙坦的降压与抑制心血管重构的作用。已知缬沙坦降压作用机制是通过阻断血管紧张素er61型受体(AT1)而发挥作用。文献报道,血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)能激动突触前膜血管紧张素Ⅱ受体,抑制降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)释放。CGRP是辣椒素敏感的感觉神经递质,具有强效舒血管效应与抑制血管重构作用。因此,本实验将在比较缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯降血压和抑制心血管重构的基础上,并探讨其作用是否与调节CGRP有关。研究方法50只雄性自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR),16周龄,适应性饲养2周后随机分成6组。(1)SHR模型组(n=6)；(2)溶媒组(n=6)；(3)缬沙坦低剂量组(10 mg/kg/day,n=9)；(4)缬沙坦高剂量组(30mg/kg/day, n=9)组；(5)缬沙坦甘氨酸乙酯低剂量组(10mg/kg/day, n=10); (6)缬沙坦甘氨酸乙酯高剂量组(30mg/kg/day, n=10)。正常雄性Wistar大鼠(16周龄,n=8)作为正常血压对照。动物每周称重,以调整给药量。大鼠血压用无创尾动脉血压仪检测。26周时超声心动图分析心室壁厚度。实验结束时,动物麻醉后取心肌、胸主动脉、背根神经节、以及肠系膜上动脉。HE染色法和Masson染色检测大鼠心肌和血管重构和纤维化；Real time PCR检测大鼠心肌组织中CollagenⅠ、CollagenⅢmRNA以及背根神经节中CGRP mRNA表达；免疫组织化学方法检测大鼠肠系膜上动脉CGRP表达；放射免疫法检测血浆CGRP浓度。结果动物经药物治疗8周后,能显著降低SHR的血压与抑制心血管重构：(1)缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯显著降低血压,且呈剂量依赖趋势,但两种药物相比并无显著性差异；(2)缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯显著改善左室后壁厚度和室间隔厚度,并呈剂量依赖趋势,缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯对心室壁厚度作用两组间无显著性差异；(3)缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯两个剂量均显著性减少左心室重量,并呈剂量依赖趋势,但缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯对心室重量的影响两种药物相比没有显著性差异；(4)缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯显著抑制心肌细胞肥大,减轻心肌炎症反应,抑制胸主动脉和肠系膜上动脉肥厚,且呈剂量依赖趋势,但缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯的作用相比,并无显著性差异；(5)缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯显著减轻心肌间质和肠系膜上动脉纤维化,其作用呈剂量依赖趋势,但缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯的作用无显著性差异；(6)缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯显著上调血浆CGRP浓度,上调背根神经节CGRP mRNA表达以及肠系膜上动脉CGRP表达,呈剂量依赖趋势,但缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯的作用无显著性差异。结论缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯均能降血压并能够显著改善心血管重构,两者降压和抑制心血管重构作用相当,其机制可能与促进CGRP合成与释放有关。

全文目录

摘要  4-7
ABSTRACT  7-12
专业名词缩写中英文对照表  12-13
一、前言  13-15
二、材料与方法  15-22
  2.1 试剂与仪器  15-21
    2.1.1 主要试剂  15
    2.1.2 主要仪器  15-16
    2.1.3 动物与分组  16
    2.1.4 大鼠尾动脉收缩压测定  16
    2.1.5 心室壁厚度与心功能的检测  16-17
    2.1.6 全心与左心室重量的测定  17
    2.1.7 血浆CGRP水平的检测  17
    2.1.8 肠系膜上动脉CGRP蛋白表达的检测  17-18
    2.1.9 心脏与血管重构的检测  18-19
    2.1.10 心肌胶原表达的检测  19
    2.1.11 心肌组织CollagenⅠ、CollagenⅢ和背根神经节CGRP mRNA表达的检测  19-21
  2.2 统计分析  21-22
三. 结果  22-40
  3.1 缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯对血压的影响  22
  3.2 缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯对左室后壁厚度和室间隔厚度的影响  22
  3.3 缬沙坦对左室重量的影响  22
  3.4 缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯对心肌细胞肥大与炎症反应的影响  22
  3.5 缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯对胸主动脉重构的影响  22-23
  3.6 缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯对肠系膜上动脉重构的影响  23
  3.7 缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯对心肌纤维化的影响  23
  3.8 缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯对肠系膜上动脉纤维化的影响  23
  3.9 缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯对心肌CollagenⅠ、ⅢmRNA表达的影响  23-24
  3.10 缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯对血浆CGRP浓度的影响  24
  3.11 缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯对背根神经节α-,β-CRRPmRNA表达的影响  24
  3.12 缬沙坦与缬沙坦甘氨酸乙酯对肠系膜上动脉CGRP表达的影响  24-25
  附图  25-40
四.讨论  40-43
五.结论  43-44
参考文献  44-48
综述  48-59
  参考文献  53-59
致谢  59-60
个人简历  60

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